Prehospitale Pulsdosis Glucocorticoid bij Patiënten met ST-segment Elevatie Myocardinfarct 2 - De PULSE-MI 2 Studie (PULSE-MI 2)

ACHTERGROND Myocardiale reperfusie met behulp van primaire percutane coronaire interventie (PCI), inclusief stentimplantatie, is de meest effectieve behandeling voor patiënten met (STEMI) en verbetert de prognose aanzienlijk. Door voortdurende verbeteringen in de behandeling is de sterfte onder patiënten met STEMI drastisch afgenomen, maar ondanks deze verbeteringen lijkt het sterftecijfer een plateau te hebben bereikt van ongeveer 10% binnen 1 jaar. Bovendien ontwikkelt 10% klinisch hartfalen met een per se sterftecijfer van 50% binnen 5 jaar. Bovendien gaat congestief hartfalen gepaard met een sterk verminderde kwaliteit van leven door vermoeidheid, dyspnoe en verminderde inspanningscapaciteit. Er is dus behoefte aan verdere verbetering van de behandeling om de incidentiecijfers verder omlaag te brengen. Een van dergelijke belangrijke doelen is het verminderen van de schade aan de hartspier (infarctgrootte) om de hartfunctie te behouden en sterfte en hartfalen te voorkomen. Een belangrijke oorzaak van infarctgrootte en sterfte is reperfusieschade, die tot 50% van het beschadigde myocard kan uitmaken. Reperfusieschade treedt op binnen de eerste minuten tot uren na het herstel van de bloedstroom in het afgesloten bloedvat en reperfusietherapie kan daarom worden beschouwd als een "tweesnijdend zwaard", aangezien de ischemische schade bovendien kan worden verergerd door reperfusieschade. Het fenomeen van reperfusieschade is echter niet volledig begrepen en er bestaan geen preventieve behandelingen. Meerdere pathofysiologische factoren kunnen bijdragen aan reperfusieschade, waarbij ontsteking is beschreven als een sleutelfactor.

Ontsteking wordt onmiddellijk na het begin van acute myocardiale ischemie geïnduceerd en wordt vervolgens verergerd na reperfusie. Ontsteking per se kan dus leiden tot overmatige cardiomyocytsterfte, wat resulteert in verminderde contractiliteit en een grotere infarctgrootte na STEMI. Bovendien begint het myocard in het verloop na STEMI en vervolgens reperfusie te genezen en te littekenen, wat resulteert in remodellering van de ventrikel, wat mogelijk leidt tot compensatoire hypertrofie of verdunning van het myocard, wat kan leiden tot een verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) en hartfalen. Het is belangrijk op te merken dat ontsteking een cruciale rol speelt bij ventriculaire remodellering na AMI, dus ontsteking in relatie tot reperfusieschade kan de myocardiale schade na STEMI vergroten.

Glucocorticoïden zijn cruciaal bij de regulatie van de systemische ontstekingsreactie en kunnen daarom gunstig zijn bij het beperken van myocardiale schade na STEMI. We hebben eerder de fase II gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde PULSE-MI-studie (nov 2022-okt 2023) uitgevoerd bij 742 prehospitale STEMI-patiënten, waaruit bleek dat puls-dosis glucocorticoïden veilig was en LVEF, infarctgrootte en microvasculaire obstructie verbeterde, met een trend naar lagere 3-maands sterfte. Aangezien de studie echter niet was gedimensioneerd voor klinische uitkomsten, blijft het onbewezen of deze behandeling de sterfte na STEMI vermindert. Het doel van deze prospectieve, gerandomiseerde studie is daarom om het effect van prehospitale puls-dosis glucocorticoïden op mortaliteit door alle oorzaken bij patiënten met STEMI te evalueren.

Om de mate van ontsteking effectief en adequaat te verminderen, moet de interventie zo snel mogelijk worden uitgevoerd, zo dicht mogelijk bij het begin van ischemie, zoals herkend vanaf het debuut van de symptomen van de patiënt, en vóór revascularisatie met primaire PCI in de prehospitale setting, aangezien het effect meer uitgesproken is als de behandeling vroeg na het begin van STEMI wordt gestart. Naast door reperfusie geïnduceerde ontsteking, induceert ischemie zelf, onmiddellijk na occlusie van de slagader, ontsteking. Daarom is het starten van de interventie in de ambulance nodig om de potentieel gunstige effecten van puls-glucocorticoïdtherapie zo snel mogelijk te benutten. Door de interventie in de prehospitale setting uit te voeren, verwachten de onderzoekers dat deelname aan de studie het potentieel heeft om een direct klinisch relevant voordeel voor de patiënt op te leveren, wat resulteert in verminderde mortaliteit door alle oorzaken bij patiënten met STEMI.

HYPOTHESE Bij patiënten met STEMI die primaire PCI ondergaan, vermindert 250 mg methylprednisolon toegediend in de prehospitale setting de mortaliteit door alle oorzaken.

STEKPROEFGROOTTE Het primaire eindpunt is mortaliteit door alle oorzaken één jaar na inclusie van de laatste patiënt. De mediane follow-up van de studie wordt verwacht 3 jaar te zijn en een minimale follow-up van 1 jaar. Als schatting gebaseerd op bevindingen uit de PULSE-MI-studie en de DANAMI-3-studie, is het geschatte incidentiepercentage in de placebogroep 9% tijdens de follow-up. Verwacht wordt dat glucocorticoïden de mortaliteit door alle oorzaken verminderen, overeenkomend met een hazard ratio van 0,77. Om de vermindering in het primaire resultaat aan te tonen met een power van 80% op een significantieniveau van 5%, zijn 2602 patiënten in elke behandelgroep nodig, dus in totaal 5204 patiënten. De primaire analyses zullen volgens het intention-to-treat-principe worden uitgevoerd.