Glucocorticoidi a Impulso di Dose Preospedaliera in Pazienti Con Infarto Miocardico Con Sopraslivellamento del Tratto ST 2 - Lo Studio PULSE-MI 2 (PULSE-MI 2)

BACKGROUND La riperfusione miocardica mediante intervento coronarico percutaneo primario (PCI) con impianto di stent è il trattamento più efficace per i pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) e migliora significativamente la prognosi. Grazie ai continui miglioramenti terapeutici, la mortalità dei pazienti con STEMI è diminuita drasticamente, ma nonostante questi progressi, il tasso di mortalità sembra essersi stabilizzato intorno al 10% entro 1 anno. Inoltre, il 10% sviluppa insufficienza cardiaca clinica con una mortalità intrinseca del 50% entro 5 anni. Inoltre, l'insufficienza cardiaca congestizia è associata a una qualità di vita fortemente compromessa a causa di affaticamento, dispnea e ridotta capacità di esercizio. Pertanto, è necessario un ulteriore miglioramento del trattamento per ridurre ulteriormente i tassi di eventi. Uno degli obiettivi chiave è ridurre il danno al muscolo cardiaco (dimensione dell'infarto) per preservare la funzione cardiaca e prevenire mortalità e insufficienza cardiaca. Un fattore determinante importante per la dimensione dell'infarto e la mortalità è il danno da riperfusione, che può rappresentare fino al 50% del miocardio danneggiato. Il danno da riperfusione si verifica nei primi minuti o ore dopo il ripristino del flusso sanguigno nell'arteria occlusa, pertanto la terapia di riperfusione può essere considerata una "spada a doppio taglio", poiché il danno ischemico può essere ulteriormente aggravato dal danno da riperfusione. Tuttavia, il fenomeno del danno da riperfusione non è completamente compreso e non esistono trattamenti preventivi. Molti fattori fisiopatologici possono contribuire al danno da riperfusione, tra cui l'infiammazione, descritta come un fattore chiave.

L'infiammazione viene indotta immediatamente dopo l'insorgenza dell'ischemia miocardica acuta ed è successivamente esacerbata dalla riperfusione. Pertanto, l'infiammazione stessa può causare un'eccessiva morte dei cardiomiociti, con conseguente ridotta contrattilità e aumento della dimensione dell'infarto post-STEMI. Inoltre, nel decorso successivo allo STEMI e alla riperfusione, il miocardio inizia a guarire e a formare cicatrici, portando a un rimodellamento del ventricolo che può causare ipertrofia compensatoria o assottigliamento del miocardio, con possibile riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e insufficienza cardiaca. Da notare che l'infiammazione svolge un ruolo critico nel rimodellamento ventricolare post-IMA, quindi l'infiammazione correlata al danno da riperfusione può estendere il danno miocardico dopo STEMI.

I glucocorticoidi sono cruciali nella regolazione della risposta infiammatoria sistemica e potrebbero quindi essere utili nel limitare il danno miocardico dopo STEMI. Precedentemente abbiamo condotto lo studio randomizzato di fase II controllato con placebo PULSE-MI (novembre 2022-ottobre 2023) su 742 pazienti con STEMI preospedaliero, dimostrando che una dose pulsatile di glucocorticoidi è sicura e migliora LVEF, dimensione dell'infarto e ostruzione microvascolare, con una tendenza verso una mortalità inferiore a 3 mesi. Tuttavia, poiché lo studio non era dimensionato per gli esiti clinici, resta da dimostrare se questo trattamento riduca la mortalità post-STEMI. Pertanto, l'obiettivo di questo studio prospettico randomizzato è valutare l'effetto di una dose pulsatile preospedaliera di glucocorticoidi sulla mortalità per tutte le cause nei pazienti con STEMI.

Per ridurre efficacemente e adeguatamente il grado di infiammazione, l'intervento deve essere effettuato il prima possibile, il più vicino possibile all'inizio dell'ischemia, come riconosciuto dall'esordio dei sintomi del paziente, e prima della rivascolarizzazione con PCI primaria in ambito preospedaliero, poiché l'effetto è più marcato se il trattamento viene iniziato precocemente dopo l'insorgenza dello STEMI. Oltre all'infiammazione indotta dalla riperfusione, l'ischemia stessa, immediatamente dopo l'occlusione dell'arteria, induce infiammazione. Pertanto, è necessario iniziare l'intervento in ambulanza per ottenere i potenziali effetti benefici della terapia con glucocorticoidi pulsatile il prima possibile. Pertanto, eseguendo l'intervento in ambito preospedaliero, i ricercatori si aspettano che la partecipazione allo studio abbia il potenziale di produrre un beneficio clinicamente rilevante diretto per il paziente, con conseguente riduzione della mortalità per tutte le cause nei pazienti con STEMI.

IPOTESI Nei pazienti con STEMI sottoposti a PCI primaria, 250 mg di metilprednisolone somministrati in ambito preospedaliero riducono la mortalità per tutte le cause.

DIMENSIONE DEL CAMPIONE L'endpoint primario è la mortalità per tutte le cause un anno dopo l'inclusione dell'ultimo paziente. Il follow-up mediano dello studio è previsto di 3 anni, con un follow-up minimo di 1 anno. Stimando in base ai risultati dello studio PULSE-MI e dello studio DANAMI-3, il tasso di eventi stimato nel braccio placebo è del 9% durante il follow-up. Si prevede che i glucocorticoidi riducano la mortalità per tutte le cause corrispondente a un hazard ratio di 0,77. Per dimostrare la riduzione dell'esito primario con un potere dell'80% a un livello di significatività del 5%, sono necessari 2602 pazienti per braccio di trattamento, per un totale di 5204 pazienti. Le analisi primarie seguiranno il principio dell'intenzione di trattare.