Prähospitale Pulsdosis-Glukokortikoide bei Patienten mit ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt 2 - Die PULSE-MI 2 Studie (PULSE-MI 2)

HINTERGRUND Die Myokardreperfusion mittels primärer perkutaner Koronarintervention (PCI) einschließlich Stentimplantation ist die wirksamste Behandlung für Patienten mit (STEMI) und verbessert die Prognose erheblich. Aufgrund kontinuierlicher Verbesserungen der Behandlung ist die Sterblichkeit von Patienten mit STEMI dramatisch gesunken, aber trotz dieser Verbesserungen scheint die Sterblichkeitsrate innerhalb eines Jahres ein Plateau von etwa 10 % erreicht zu haben. Zusätzlich entwickeln 10 % eine klinische Herzinsuffizienz mit einer per se 50 %igen Sterblichkeitsrate innerhalb von 5 Jahren. Darüber hinaus ist kongestive Herzinsuffizienz mit einer stark beeinträchtigten Lebensqualität aufgrund von Ermüdungsdyspnoe und reduzierter Belastbarkeit verbunden. Daher besteht Bedarf an weiteren Verbesserungen der Behandlung, um die Ereignisraten weiter zu senken. Ein solches Schlüsselziel ist die Verringerung der Schädigung des Herzmuskels (Infarktgröße), um die Herzfunktion zu erhalten und Sterblichkeit sowie Herzinsuffizienz zu verhindern. Ein Haupttreiber von Infarktgröße und Sterblichkeit ist die Reperfusionsschädigung, die bis zu 50 % des geschädigten Myokards ausmachen kann. Reperfusionsschäden treten innerhalb der ersten Minuten bis Stunden nach der Wiederherstellung des Blutflusses in der verschlossenen Arterie auf, und die Reperfusionstherapie kann daher als „zweischneidiges Schwert“ betrachtet werden, da die ischämische Schädigung zusätzlich durch Reperfusionsschäden verschlimmert werden kann. Das Phänomen der Reperfusionsschädigung ist jedoch nicht vollständig verstanden, und es existieren keine vorbeugenden Behandlungen. Mehrere pathophysiologische Faktoren können zur Reperfusionsschädigung beitragen, wobei Entzündung als Schlüsselfaktor beschrieben wurde.

Entzündung wird unmittelbar nach dem Einsetzen der akuten Myokardischämie induziert und anschließend durch die Reperfusion verschlimmert. Daher kann Entzündung per se übermäßigen Kardiomyozyten-Tod verursachen, was zu verringerter Kontraktilität und erhöhter Infarktgröße nach STEMI führt. Darüber hinaus beginnt das Myokard im Verlauf nach STEMI und anschließender Reperfusion mit der Heilung und Narbenbildung, was zu einer Remodellierung des Ventrikels führt, die entweder kompensatorische Hypertrophie oder Verdünnung des Myokards verursachen kann, was zu reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) und Herzinsuffizienz führen kann. Bemerkenswert ist, dass Entzündung eine kritische Rolle bei der ventrikulären Remodellierung nach AMI spielt, daher kann Entzündung im Zusammenhang mit Reperfusionsschäden die myokardiale Schädigung nach STEMI ausdehnen.

Glukokortikoide sind entscheidend für die Regulation der systemischen Entzündungsreaktion und könnten daher vorteilhaft sein, um myokardiale Schäden nach STEMI zu begrenzen. Wir führten zuvor die Phase-II-randomisierte, placebokontrollierte PULSE-MI-Studie (Nov 2022-Okt 2023) an 742 prähospitalen STEMI-Patienten durch, die zeigte, dass die Pulsdosis-Glukokortikoidtherapie sicher war und LVEF, Infarktgröße und mikrovaskuläre Obstruktion verbesserte, mit einem Trend zu niedrigerer 3-Monats-Mortalität. Da die Studie jedoch nicht für klinische Endpunkte ausgelegt war, bleibt ungeklärt, ob diese Behandlung die Mortalität nach STEMI reduziert. Daher ist das Ziel dieser prospektiven, randomisierten Studie, die Wirkung von prähospitaler Pulsdosis-Glukokortikoidtherapie auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit STEMI zu bewerten.

Um den Entzündungsgrad effektiv und angemessen zu reduzieren, sollte die Intervention so früh wie möglich erfolgen, nahe am Beginn der Ischämie, erkennbar am Symptombeginn der Patienten, und vor Revaskularisation mit primärer PCI im prähospitalen Setting, da die Wirkung ausgeprägter ist, wenn die Behandlung früh nach Beginn des STEMI eingeleitet wird. Zusätzlich zur reperfusionsinduzierten Entzündung induziert Ischämie selbst, unmittelbar nach Verschluss der Arterie, Entzündung. Daher ist die Einleitung der Intervention im Rettungswagen erforderlich, um die potenziell vorteilhaften Wirkungen der Pulsglukokortikoidtherapie so schnell wie möglich zu nutzen. Durch die Durchführung der Intervention im prähospitalen Setting erwarten die Forscher, dass die Teilnahme an der Studie das Potenzial hat, einen direkten klinisch relevanten Nutzen für den Patienten zu erzielen, was zu reduzierter Gesamtmortalität bei Patienten mit STEMI führt.

HYPOTHESE Bei Patienten mit STEMI, die eine primäre PCI erhalten, reduziert 250 mg Methylprednisolon, das im prähospitalen Setting verabreicht wird, die Gesamtmortalität.

STICHPROBENUMFANG Der primäre Endpunkt ist die Gesamtmortalität ein Jahr nach Einschluss des letzten Patienten. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie wird voraussichtlich 3 Jahre betragen mit einer Mindestnachbeobachtung von 1 Jahr. Basierend auf Ergebnissen der PULSE-MI-Studie und der DANAMI-3-Studie wird die geschätzte Ereignisrate in der Placebo-Gruppe während der Nachbeobachtung auf 9 % geschätzt. Erwartet wird, dass Glukokortikoide die Gesamtmortalität entsprechend einer Hazard Ratio von 0,77 reduzieren. Um die Reduktion des primären Ergebnisses mit 80 % Power auf einem 5 % Signifikanzniveau nachzuweisen, werden 2602 Patienten pro Behandlungsarm benötigt, also insgesamt 5204 Patienten. Die primären Analysen erfolgen nach dem Intention-to-treat-Prinzip.