Glucocorticoide em Dose-Pulso Pré-hospitalar em Doentes com Enfarte Agudo do Miocárdio com Elevação do Segmento ST 2 - O Ensaio PULSE-MI 2 (PULSE-MI 2)

ENQUADRAMENTO A reperfusão miocárdica com o uso de intervenção coronária percutânea primária (ICP), incluindo implantação de stent, é o tratamento mais eficaz para pacientes com enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (EAMCEST) e melhora significativamente o prognóstico. Devido a melhorias contínuas no tratamento, a mortalidade de pacientes com EAMCEST diminuiu drasticamente, mas apesar dessas melhorias, a taxa de mortalidade parece ter atingido um patamar em torno de 10% dentro de 1 ano. Além disso, 10% desenvolvem insuficiência cardíaca clínica com uma taxa de mortalidade per se de 50% dentro de 5 anos. Além disso, a insuficiência cardíaca congestiva está associada a uma qualidade de vida altamente comprometida devido a fadiga, dispneia e capacidade reduzida de exercício. Assim, há necessidade de melhorias adicionais no tratamento para reduzir ainda mais as taxas de eventos. Um desses alvos principais é reduzir o dano ao músculo cardíaco (tamanho do enfarte) para preservar a função cardíaca e prevenir mortalidade e insuficiência cardíaca. Um dos principais fatores que influenciam o tamanho do enfarte e a mortalidade é a lesão de reperfusão, que pode representar até 50% do miocárdio danificado. A lesão de reperfusão ocorre nos primeiros minutos a horas após a restauração do fluxo sanguíneo na artéria ocluída, e a terapia de reperfusão pode, portanto, ser considerada uma "espada de dois gumes", uma vez que a lesão isquémica pode ser adicionalmente agravada pela lesão de reperfusão. No entanto, o fenômeno da lesão de reperfusão não é completamente compreendido, e não existem tratamentos preventivos. Múltiplos fatores fisiopatológicos podem contribuir para a lesão de reperfusão, dos quais a inflamação tem sido descrita como um fator chave.

A inflamação é induzida imediatamente após o início da isquemia miocárdica aguda e é subsequentemente exacerbada após a reperfusão. Portanto, a inflamação per se pode levar a morte excessiva de cardiomiócitos, resultando em diminuição da contratilidade e aumento do tamanho do enfarte pós-EAMCEST. Além disso, no curso após EAMCEST e subsequentemente a reperfusão, o miocárdio começa a cicatrizar, resultando em remodelação do ventrículo, potencialmente causando hipertrofia compensatória ou adelgaçamento do miocárdio, o que pode levar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) reduzida e insuficiência cardíaca. Vale ressaltar que a inflamação desempenha um papel crítico na remodelação ventricular pós-EAM, portanto, a inflamação relacionada à lesão de reperfusão pode estender o dano miocárdico após EAMCEST.

Os glicocorticoides são cruciais na regulação da resposta inflamatória sistémica e podem, portanto, ser benéficos na limitação da lesão miocárdica após EAMCEST. Anteriormente, realizamos o ensaio de fase II randomizado e controlado por placebo PULSE-MI (Nov 2022-Out 2023) em 742 pacientes pré-hospitalares com EAMCEST, mostrando que a dose pulsátil de glicocorticoide era segura e melhorava a FEVE, tamanho do enfarte e obstrução microvascular, com uma tendência para menor mortalidade em 3 meses. No entanto, como o ensaio não foi dimensionado para resultados clínicos, permanece não comprovado se este tratamento reduz a mortalidade pós-EAMCEST. Assim, o objetivo deste ensaio prospectivo e randomizado é avaliar o efeito da dose pulsátil de glicocorticoide pré-hospitalar na mortalidade por todas as causas em pacientes com EAMCEST.

Para reduzir efetiva e adequadamente o grau de inflamação, a intervenção deve ser feita o mais rápido possível, o mais próximo do início da isquemia, conforme reconhecido a partir do início dos sintomas dos pacientes, e antes da revascularização com ICP primária no ambiente pré-hospitalar, uma vez que o efeito é mais pronunciado se o tratamento for iniciado precocemente após o início do EAMCEST. Além da inflamação induzida pela reperfusão, a isquemia em si, imediatamente após a oclusão da artéria, induz inflamação. Portanto, é necessário iniciar a intervenção na ambulância para colher os possíveis efeitos benéficos da terapia com glicocorticoide pulsátil o mais rápido possível. Assim, ao realizar a intervenção no ambiente pré-hospitalar, os investigadores esperam que a participação no ensaio tenha o potencial de produzir um benefício clinicamente relevante direto para o paciente, resultando em redução da mortalidade por todas as causas em pacientes com EAMCEST.

HIPÓTESE Em pacientes com EAMCEST submetidos a ICP primária, 250 mg de metilprednisolona administrados no ambiente pré-hospitalar reduzem a mortalidade por todas as causas.

TAMANHO DA AMOSTRA O endpoint primário é a mortalidade por todas as causas um ano após a inclusão do último paciente. O seguimento mediano do ensaio é esperado ser de 3 anos e seguimento mínimo de 1 ano. Como uma estimativa baseada nos achados do ensaio PULSE-MI e do ensaio DANAMI-3, a taxa estimada de eventos no braço placebo é de 9% durante o seguimento. Espera-se que o glicocorticoide reduza a mortalidade por todas as causas correspondendo a uma razão de risco de 0,77. Para demonstrar a redução no resultado primário com 80% de poder a um nível de significância de 5%, são necessários 2602 pacientes em cada braço de tratamento, totalizando 5204 pacientes. As análises primárias serão realizadas segundo o princípio da intenção de tratar.