Glucocorticoïde à dose pulsée préhospitalière chez les patients atteints d'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST 2 - L'essai PULSE-MI 2 (PULSE-MI 2)

CONTEXTE La reperfusion myocardique par intervention coronarienne percutanée (ICP) primaire, incluant l'implantation de stent, est le traitement le plus efficace pour les patients atteints d'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI) et améliore significativement le pronostic. Grâce aux améliorations continues du traitement, la mortalité des patients atteints de STEMI a considérablement diminué, mais malgré ces progrès, le taux de mortalité semble avoir atteint un plateau d'environ 10 % dans l'année. De plus, 10 % développent une insuffisance cardiaque clinique avec un taux de mortalité intrinsèque de 50 % dans les 5 ans. Par ailleurs, l'insuffisance cardiaque congestive est associée à une qualité de vie fortement altérée en raison de la fatigue, de la dyspnée et d'une capacité d'exercice réduite. Ainsi, il est nécessaire d'améliorer davantage le traitement pour réduire encore les taux d'événements. Une cible clé est de réduire les dommages au muscle cardiaque (taille de l'infarctus) pour préserver la fonction cardiaque et prévenir la mortalité et l'insuffisance cardiaque. Un facteur majeur de la taille de l'infarctus et de la mortalité est la lésion de reperfusion, qui peut représenter jusqu'à 50 % du myocarde endommagé. La lésion de reperfusion survient dans les premières minutes à heures après la restauration du flux sanguin dans l'artère occluse, et la thérapie de reperfusion peut donc être considérée comme une « épée à double tranchant », car la lésion ischémique peut être aggravée par la lésion de reperfusion. Cependant, le phénomène de lésion de reperfusion n'est pas entièrement compris, et aucun traitement préventif n'existe. De multiples facteurs physiopathologiques peuvent contribuer à la lésion de reperfusion, dont l'inflammation a été décrite comme un facteur clé.

L'inflammation est induite immédiatement après le début de l'ischémie myocardique aiguë et est ensuite exacerbée après la reperfusion. Ainsi, l'inflammation en elle-même peut entraîner une mort excessive des cardiomyocytes, entraînant une contractilité diminuée et une taille d'infarctus accrue après STEMI. De plus, au cours de l'évolution après STEMI et de la reperfusion subséquente, le myocarde commence à guérir et à cicatriser, entraînant un remodelage du ventricule pouvant causer soit une hypertrophie compensatoire, soit un amincissement du myocarde, ce qui peut conduire à une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) réduite et à une insuffisance cardiaque. Il est à noter que l'inflammation joue un rôle critique dans le remodelage ventriculaire après un infarctus aigu du myocarde (IAM), donc l'inflammation liée à la lésion de reperfusion peut étendre les dommages myocardiques après STEMI.

Les glucocorticoïdes sont cruciaux dans la régulation de la réponse inflammatoire systémique et peuvent donc être bénéfiques pour limiter les lésions myocardiques après STEMI. Nous avons précédemment mené l'essai de phase II randomisé, contrôlé par placebo PULSE-MI (nov. 2022-oct. 2023) sur 742 patients préhospitaliers atteints de STEMI, montrant qu'une dose pulsée de glucocorticoïde était sûre et améliorait la FEVG, la taille de l'infarctus et l'obstruction microvasculaire, avec une tendance vers une mortalité à 3 mois plus faible. Cependant, comme l'essai n'était pas dimensionné pour les résultats cliniques, il n'est pas prouvé que ce traitement réduise la mortalité post-STEMI. Ainsi, l'objectif de cet essai prospectif randomisé est d'évaluer l'effet d'une dose pulsée de glucocorticoïde en préhospitalier sur la mortalité toutes causes confondues chez les patients atteints de STEMI.

Pour réduire efficacement et adéquatement le degré d'inflammation, l'intervention doit être réalisée le plus tôt possible, aussi près que possible du début de l'ischémie, tel que reconnu à partir du début des symptômes des patients, et avant la revascularisation par ICP primaire en préhospitalier, car l'effet est plus prononcé si le traitement est initié tôt après le début du STEMI. En plus de l'inflammation induite par la reperfusion, l'ischémie elle-même, immédiatement après l'occlusion de l'artère, induit une inflammation. Ainsi, l'initiation de l'intervention dans l'ambulance est nécessaire pour obtenir les effets potentiellement bénéfiques de la thérapie par glucocorticoïde en dose pulsée dès que possible. Ainsi, en réalisant l'intervention en préhospitalier, les investigateurs s'attendent à ce que la participation à l'essai ait le potentiel de produire un bénéfice cliniquement pertinent direct pour le patient, entraînant une réduction de la mortalité toutes causes confondues chez les patients atteints de STEMI.

HYPOTHÈSE Chez les patients atteints de STEMI subissant une ICP primaire, 250 mg de méthylprednisolone administrés en préhospitalier réduisent la mortalité toutes causes confondues.

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON Le critère de jugement principal est la mortalité toutes causes confondues un an après l'inclusion du dernier patient. Le suivi médian de l'essai est attendu être de 3 ans avec un suivi minimum de 1 an. Selon une estimation basée sur les résultats de l'essai PULSE-MI et de l'essai DANAMI-3, le taux d'événements estimé dans le bras placebo est de 9 % pendant le suivi. Le glucocorticoïde devrait réduire la mortalité toutes causes confondues correspondant à un rapport de risque de 0,77. Pour démontrer la réduction du critère de jugement principal avec une puissance de 80 % à un niveau de signification de 5 %, 2602 patients dans chaque bras de traitement sont nécessaires, soit 5204 patients au total. Les analyses principales seront effectuées selon le principe en intention de traiter.