Præhospital puls-dosis glukokortikoid til patienter med ST-segment-elevation myokardieinfarkt 2 - PULSE-MI 2-forsøget (PULSE-MI 2)

BAGGGRUND Myokardial reperfusion med brug af primær perkutan koronar intervention (PCI) inklusive stentimplantation er den mest effektive behandling for patienter med (STEMI) og forbedrer prognosen signifikant. På grund af kontinuerlige forbedringer i behandlingen er dødeligheden for patienter med STEMI faldet dramatisk, men på trods af disse forbedringer synes dødeligheden at have nået et plateau på omkring 10% inden for 1 år. Derudover udvikler 10% klinisk hjertesvigt med en i sig selv 50% dødelighed inden for 5 år. Desuden er kongestivt hjertesvigt forbundet med en stærkt nedsat livskvalitet på grund af træthed, åndenød og nedsat motionskapacitet. Der er således behov for yderligere forbedring af behandlingen for at drive hændelsesraterne yderligere ned. Et sådant nøglemål er at reducere skaden på hjertemusklen (infarktstørrelse) for at bevare hjertets funktion og forhindre dødelighed og hjertesvigt. En større drivkraft for infarktstørrelse og dødelighed er reperfusionsskade, som kan udgøre op til 50% af det beskadigede myokardium. Reperfusionsskade opstår inden for de første minutter til timer efter genoprettelse af blodstrømmen i den okkluderede arterie, og reperfusionsterapi kan derfor betragtes som et "tveægget sværd", da den iskæmiske skade yderligere kan forværres af reperfusionsskade. Fænomenet reperfusionsskade er dog ikke fuldt ud forstået, og der findes ingen forebyggende behandlinger. Flere patofysiologiske faktorer kan bidrage til reperfusionsskade, hvoraf inflammation er blevet beskrevet som en nøglefaktor.

Inflammation induceres umiddelbart efter indtræden af akut myokardiskæmi og forværres efterfølgende efter reperfusion. Derfor kan inflammation i sig selv drive overdreven død af kardiomyocytter, hvilket resulterer i nedsat kontraktilitet og forøget infarktstørrelse efter STEMI. Desuden begynder myokardiet at hele og danne arvæv i forløbet efter STEMI og efterfølgende reperfusion, hvilket resulterer i omformning af ventriklen, der potentielt kan forårsage enten kompensatorisk hypertrofi eller fortynding af myokardiet, hvilket kan føre til nedsat venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) og hjertesvigt. Bemærk, at inflammation spiller en kritisk rolle i ventrikulær omformning efter AMI, således at inflammation i forbindelse med reperfusionsskade kan udvide myokardskaden efter STEMI.

Glukokortikoider er afgørende i reguleringen af den systemiske inflammatoriske respons og kan derfor være gavnlige for at begrænse myokardskade efter STEMI. Vi udførte tidligere den fase II randomiserede, placebokontrollerede PULSE-MI-prøve (nov 2022-okt 2023) i 742 præhospitale STEMI-patienter, som viste, at pulsdosis glukokortikoid var sikkert og forbedrede LVEF, infarktstørrelse og mikrovaskulær obstruktion med en tendens til lavere 3-måneders dødelighed. Da forsøget dog ikke var dimensioneret til kliniske udfald, er det stadig ubevist, om denne behandling reducerer dødeligheden efter STEMI. Formålet med dette prospektive, randomiserede forsøg er derfor at evaluere effekten af præhospital pulsdosis glukokortikoid på dødelighed af alle årsager hos patienter med STEMI.

For effektivt og tilstrækkeligt at reducere graden af inflammation skal interventionen foretages så snart som muligt, så tæt på iskæmiens start som muligt, som anerkendt fra patienternes symptomdebut, og før revaskularisering med primær PCI i det præhospitale miljø, da effekten er mere udtalt, hvis behandlingen indledes tidligt efter indtræden af STEMI. Udover reperfusionsinduceret inflammation inducerer iskæmi i sig selv, umiddelbart efter okklusion af arterien, inflammation. Derfor er indledelse af interventionen i ambulancen nødvendig for at høste de potentielt gavnlige virkninger af pulsglukokortikoidterapi så snart som muligt. Ved at udføre intervention i det præhospitale miljø forventer undersøgerne, at deltagelse i forsøget vil have potentiale til at producere en direkte klinisk relevant fordel for patienten, hvilket resulterer i reduceret dødelighed af alle årsager hos patienter med STEMI.

HYPOTESE Hos patienter med STEMI, der gennemgår primær PCI, reducerer 250 mg methylprednisolon administreret i det præhospitale miljø dødeligheden af alle årsager.

STIKPRØVESTØRRELSE Det primære endepunkt er dødelighed af alle årsager et år efter den sidste patient er inkluderet. Medianopfølgningen af forsøget forventes at være 3 år og minimumsopfølgning på 1 år. Som et skøn baseret på resultater fra PULSE-MI-forsøget og DANAMI-3-forsøget er den estimerede hændelsesrate i placebogruppen 9% under opfølgningen. Glukokortikoid forventes at reducere dødeligheden af alle årsager svarende til en hazard ratio på 0,77. For at demonstrere reduktionen i det primære udfald med 80% styrke på et 5% signifikansniveau er der behov for 2602 patienter i hver behandlingsgruppe, således 5204 patienter i alt. De primære analyser vil være baseret på intention-to-treat-princippet