Bekotatug Vedotiinin ja Setuksimabin yhdistelmä RAS-wild-type-metastaattisen paksu- ja peräsuolen syövän myöhemmässä hoitorivistössä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vapaaehtoinen allekirjoittamaan tietoon perustuvan suostumuksen täysin ymmärtäen ja allekirjoittamaan tämän tutkimuksen tietoon perustunut suostumus (ICF) ja halukas noudattamaan ja kykenevä suorittamaan kaikki koejakson menettelyt
2. Sukupuolirajoitusta ei ole, ikä ≥18 vuotta (tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoituspäivänä)
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen RAS-villityypin paksu- ja peräsuolensyöpä
4. Potilaiden tulee olla saaneet seuraavat hoidot:

1) aiemmin saanut oksaliplatiiniin ja/tai irinotekaaniin perustuvaa kemoterapiaa 2) saanut vasculaarisen endoteelikasvutekijän (VEGF) vastaista hoitoa tai epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) vastaista hoitoa vasemmanpuoleiselle paksu- ja peräsuolensyövälle 3) potilaille, joilla on diagnosoitu korkea mikrosatelliitti-instabiilius (MSI-H) tai epäsovituskorjauspuutos (dMMR), heidän tulee myös olla saaneet ohjelmoitu kuolema-proteiini-1 (PD-1) tai sen ligandin (PD-L1) estäjien hoitoa 4) koehenkilöt ilman BRAF-mutaatioita. 5. Kiinteiden kasvainten vastearviointikriteerien (RECIST v1.1) mukaan koehenkilöillä on oltava vähintään yksi mitattava leesio (leesio, jonka pisin halkaisija ≥10 mm). 6. Ensimmäisen annoksen sisällä 7 päivää, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -standardin mukainen fyysinen kunto pistemäärä on 0 tai 1. 7. Odotettu elinaika ≥12 viikkoa. 8. Soveltavat elimet ja hematopoeettinen toiminta (ei verensiirtoa tai minkään solukasvutekijän käyttöä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden käyttöä), seuraavien laboratoriotutkimusten mukaan: 1) Neutrofiilien lukumäärä (NEUT#) ≥1,5×10^9/L, verihiutaleiden lukumäärä ≥75×10^9/L 2) Hemoglobiini ≥85 g/L 3) Seerumin kreatiniini ≤1,5 kertaa yläraja (ULN) 4) AST, ALT ≤2,5 kertaa ULN (voidaan lieventää ≤5 kertaa ULN maksan metastaaseja sairastaville potilaille) 5) Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5 kertaa ULN 6) Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 kertaa ULN, aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5 kertaa ULN (poikkeuksena antikoagulanttihoidon saavat potilaat).

9. Lisääntymiskykyisille naispotilaille veren raskaudentestin tuloksen tulee olla negatiivinen 7 päivän sisällä ennen hoitoa 10. Lisääntymisikäisillä naiskoehenkilöillä ja mieskoehenkilöillä, joiden kumppani on lisääntymisikäinen naiskoehenkilö, on sovittava käyttävänsä erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja (kuten ehkäisypillereitä, kohdun sisäisiä ehkäisylaitteita, pidättäytymistä tai este-ehkäisyä yhdistettynä siittiötappajaan) ehkäisyyn siitä hetkestä, kun he allekirjoittavat tietoon perustuvan suostumuksen, aina vuoteen viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Koehenkilöiden tulee olla hyvin noudattavaisia.

Poissulkemiskriteerit:

1. ≥2. asteen ääreishermostovaurion (CTCAE 5.0 perusteella) esiintyminen
2. Odotetaan vaativan leikkausta tai mitä tahansa muuta systemaattista tai paikallista syövän vastaista hoitoa tutkimusjakson aikana
3. On saanut mitä tahansa seuraavista hoidoista: 1) Aiemmin saanut metotreksaatilla lastattuja vastaaine-konjugoituja lääkkeitä

2) Saanut tutkimuslääkkeitä muista kliinisistä tutkimuksista 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta

3) Saanut sädehoitoa 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta tai palliatiivista sädehoitoa luun metastaaseihin 2 viikon sisällä

4) Saanut mitä tahansa syövän vastaisia lääkkeitä 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta (kumpi tahansa on lyhyempi, peseytymisaika ≥14 päivää suun kautta annetuille fluoropyrimidiinijohdannaisille, foliinihappojohdannaisille ja viikoittaiselle intensiiviselle paklitakselikemoterapialle, ja peseytymisaika ≥42 päivää nitrosourea- ja mitomysiini-lääkkeille). 4. Tunnettu aktiivinen keskushermoston metastaasit ja/tai karsinoominen meningiitti. Hoidetut aivometastaasit saavat osallistua tutkimukseen, edellyttäen että heidän tilansa on vakaa eikä heillä ole mitään seuraavista: 1) Eteneviä tai uusia neurologisia vajeita, kouristuksia, todisteita lisääntyneestä aivopaineesta, oksentelua tai päänsärkyä

2) Todisteita uusiutumisesta/etenemisestä magneettikuvauksessa vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta, ja mitkään neurologiset oireet eivät ole palanneet perustasolle

3) Todisteita uusista aivometastaaseista tai aivometastaasien laajenemisesta, mikä edellyttää kortikosteroidien käyttöä vähintään 3 päivää ennen tutkimuslääkkeiden antamista. 5. Tunnettu historia pahanlaatuisista kasvaimista (pois lukien koehenkilöt, jotka ovat onnistuneesti käyneet lopullisen leikkauksen ihon tyvisolusyövästä, pinnallisesta virtsarakon syövästä, ihon levyepiteelisolu-syövästä tai kohdunkaulan paikallissyövästä), ellei koehenkilö ole saanut mahdollisesti parantavaa hoitoa eikä ole kokenut sairauden uusiutumista 5 vuoden sisällä hoidon aloittamisesta. 6. Hallitsematon keuhkopussi-, sydänpussi- nesteen kertymä tai toistuva vatsan nesteen kertymä, joka vaatii ≥1 tyhjennystä kuukaudessa

7. Kasvaimen tunkeutuminen tärkeisiin valtimoihin, mikä johtaa korkean riskin verenvuotoriskiin, merkittävä perforaatioriski tai jo muodostuneet fistelit

8. Jäännöstoksiset reaktiot (pois lukien hiustenlähtö, väsymys ja 2. asteen kilpirauhasen vajaatoiminta) tai kliinisesti merkittävät laboratoriotutkimuspoikkeamat yli 1. asteen (CTCAE v5.0) aiempien syövän vastaisten hoitojen (mukaan lukien biologisten aineiden, kohdennetun hoidon, kemoterapian tai sädehoidon) vuoksi

9. Historia vakavasta sydämen toimintahäiriöstä, aivohalvauksesta tai ohimenevästä iskeemisestä hyökkäyksestä (TIA) 6 kuukauden sisällä ennen rekrytointia. Historia kammiotakykardiasta tai torsade de pointes -arytmiasta. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä poikkeavuus lepoelektrokardiogrammin (EKG) rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, kuten QTc > 450 ms miehillä ja QTc > 470 ms naisilla, täydellisen vasemman haarasukan tai kolmannen asteen atrioventrikulaarisen blokin esiintyminen. Kliinisesti merkittävien sydäntautien esiintyminen, mukaan lukien akuutti sydäninfarkti, III tai IV asteen kongestio sydänvajaatoiminta (New York Heart Association -luokitus), epävakaa rintakipu tai hoidon vaativat arytmiat, jotka ovat tapahtuneet 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa. Huomio: Arytmioita sairastavat koehenkilöt voidaan ottaa mukaan, jos he saavat antiarytmistä lääkehoitoa ja seulonta-elektrokardiogrammi (EKG) osoittaa hallitun rytmin

10. Keuhkoveritulppa tai syvä laskimotulppa 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta

11. Hallitsematon tai huonosti hallittu verenpaine (esim. systolinen verenpaine >160 mmHg tai diastolinen verenpaine >100 mmHg) tai hyperglykemia

12. Aktiiviset akuutit tai krooniset tulehdukselliset ihosairaudet, aiempi historia Steven-Johnsonin oireyhtymästä, toksisesta epidermaalista nekrolyysistä

13. Tunnettu yliherkkyys mihin tahansa Vibecotar-lääkkeen komponenttiin tai apuaineeseen (sitruunahappomonohydraatti, natriumsitraatti dihydraatti, trehaloosi dihydraatti, natriumkloridi ja polysorbaatti 80), tai tunnettu yliherkkyys muihin aiempiin anti-EGFR-lääkkeisiin (mukaan lukien tutkittava tutkimuslääke) tai muihin monoklonaalisiin vasta-aineisiin, joissa on ≥3. asteen reaktio

14. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C. Aktiivinen hepatiitti B määritellään tunnetuksi HBsAg-positiivisuudeksi ja HBV-DNA ≥500 IU/mL. Aktiivinen hepatiitti C määritellään tunnetuksi hepatiitti C -vasta-ainepositiivisuudeksi ja tunnetuksi määrälliseksi hepatiitti C -virus (HCV) RNA -tulokseksi, joka on suurempi kuin alaraja. Muiden vakavien maksasairauksien esiintyminen, mukaan lukien krooninen autoimmuuni maksasairaus, primaarinen sappitie- tai sklerosoiva kolangiitti, alkoholimaksasairaus tai ei-alkoholiperäinen rasvamaksatulehdus (NASH)

15. Samanaikainen vakava, hallitsematon infektio tai tunnettu ihmisen immunikatiapuutostaudun (HIV) infektio, tai hankitun immunikatiapuutoksen (AIDS) diagnoosi tai hallitsematon autoimmuunisairaus

16. Koehenkilöt, joilla on aktiiviset bakteeri-, virus-, sieni-, riketsia- tai loistartunnat, jotka vaativat laskimonsisäistä infektioiden vastaista hoitoa (ellei hoidettu ja ratkaistu ennen tutkimuslääkkeen antamista)

17. Koehenkilöt, joilla on lepotilassa kohtalainen tai vakava hengitysvaikeus edenneen syövän tai sen komplikaatioiden vuoksi, tai vakava ensisijainen keuhkosairaus (vaatii tällä hetkellä jatkuvaa happiterapiaa ja happikyllästys <93% ilman lisähappea), tai mikä tahansa historia interstisiaalisesta keuhkosairaudesta (ILD) (mukaan lukien ILD, joka vaatii suun kautta tai laskimonsisäisesti annettavia kortikosteroidihoitoja) tai ei-infektiivisestä keuhkokuumeesta

18. Koehenkilöt, jotka saavat immunologiaan perustuvaa hoitoa mistä tahansa syystä, mukaan lukien pitkäaikainen systemaattinen steroidien käyttö, joka vastaa >10 mg/päivä prednisolonia 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai missä tahansa vaiheessa tutkimukseen osallistumisen aikana. Huomio: Sallittua on hengitettyjen tai paikallisten steroidien käyttö, joka vastaa ≤10 mg/päivä prednisolonia, tai lyhytaikainen kortikosteroidien käyttö, joka vastaa >10 mg/päivä prednisolonia (esim. profylaksina ennen kontrastiaineen antamista)

19. Koehenkilöt, joilla on krooninen autoimmuuni- tai tulehduksellinen sairaus, joka vaatii systemaattista hoitoa tai on saanut systemaattista hoitoa viimeisten 2 vuoden aikana, mukaan lukien mutta ei rajoittuen tulehdukselliseen suolistosairauteen, myasthenia gravisiin, myosiittiin, autoimmuunihepatiittiin, systeemiseen lupus erythematosukseen, reumaattiseen niveltulehdukseen, Wegenerin granulomatoosiin, Sjögrenin oireyhtymään, Guillain-Barrén oireyhtymään, multippeliskleroosiin, vaskuliittiin tai glomerulonefriittiin (poikkeukset: vitiligo, kilpirauhasen vajaatoiminta, jota hoidetaan vakaalla hormonikorvaushoidolla, hallittu astma, tyypin 1 diabetes, Gravesin tauti ja Hashimoton kilpirauhastulehdus)

20. Koehenkilöt, joiden raskaudentesti on positiivinen tai jotka imettävät. Naisten ja miesten koehenkilöt, jotka eivät suunnittele käyttävänsä riittävää ehkäisyä hoitojakson aikana ja 180 päivän sisällä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, mitä tahansa muita sairauksia tai kliinisesti merkittäviä laboratoriomittauspoikkeamia, vakavia lääketieteellisiä tai psyykkisiä olosuhteita/tiloja, ja aineiden väärinkäyttöä mukaan lukien alkoholin väärinkäyttö, jotka tutkijan mielestä saattavat vaarantaa koehenkilön turvallisuuden, tutkimuksen eheyden, vaikuttaa koehenkilön osallistumiseen tutkimukseen tai häiritä tutkimuksen tavoitteita ja tulosten analyysiä.