Becotatug Vedotin Combinado com Cetuximab no Tratamento de Segunda Linha do Cancro Colorretal Metastático RAS do Tipo Selvagem

Critérios de Inclusão:

1. Voluntário para assinar o formulário de consentimento informado, compreender plenamente e assinar o consentimento informado (ICF) para este estudo, disposto a seguir e capaz de completar todos os procedimentos do ensaio
2. Sem restrição de género, com idade ≥18 anos (à data da assinatura do formulário de consentimento informado)
3. Cancro colorretal metastático RAS selvagem confirmado histológica ou citologicamente
4. Os doentes devem ter recebido os seguintes tratamentos:

1) ter recebido previamente quimioterapia baseada em oxaliplatina e/ou irinotecano 2) ter recebido tratamento anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou tratamento anti-recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) para cancro colorretal do lado esquerdo 3) para doentes diagnosticados com instabilidade de microssatélites alta (MSI-H) ou deficiência de reparação de erros de emparelhamento (dMMR), também precisam de ter recebido tratamento com inibidores da proteína de morte programada-1 (PD-1) ou do seu ligando (PD-L1) 4) sujeitos sem mutações BRAF. 5. De acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1), os sujeitos devem ter pelo menos uma lesão mensurável (lesão com um diâmetro mais longo ≥10mm). 6. Dentro de 7 dias antes da primeira dose, o estado físico de acordo com o padrão do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) é 0 ou 1. 7. Sobrevivência esperada ≥12 semanas. 8. Ter órgãos e função hematopoiética adequados (sem transfusão de sangue ou uso de quaisquer fatores de crescimento celular dentro de 14 dias antes do primeiro uso dos fármacos do estudo), de acordo com os seguintes testes laboratoriais: 1) Contagem de neutrófilos (NEUT#) ≥1,5×10^9/L, contagem de plaquetas ≥75×10^9/L 2) Hemoglobina ≥85g/L 3) Creatinina sérica ≤1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) 4) AST, ALT ≤2,5 vezes ULN (pode ser relaxado para ≤5 vezes ULN para doentes com metastização hepática) 5) Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 vezes ULN 6) Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 vezes ULN, tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5 vezes ULN (exceto para doentes em terapia anticoagulante).

9. Para doentes do sexo feminino com capacidade reprodutiva, os resultados do teste de gravidez no sangue devem ser negativos dentro de 7 dias antes do tratamento 10. Sujeitos do sexo feminino em idade fértil e sujeitos do sexo masculino cujas parceiras são sujeitos do sexo feminino em idade fértil devem concordar em utilizar métodos contracetivos altamente eficazes (como contracetivos orais, dispositivos intrauterinos, abstinência ou contraceção de barreira combinada com espermicida) para contraceção desde o momento em que assinam o formulário de consentimento informado até um ano após a última administração da medicação do estudo. Os sujeitos devem ter boa adesão.

Critérios de Exclusão:

1. Presença de neuropatia periférica ≥ Grau 2 (com base no CTCAE 5.0)
2. Prevista necessidade de cirurgia ou qualquer outra forma de tratamento anti-tumoral sistémico ou local durante o período do estudo
3. Ter sido submetido a qualquer um dos seguintes tratamentos: 1) Ter recebido previamente fármacos conjugados com anticorpos carregados com metotrexato

2) Receber fármacos de estudo de outros ensaios clínicos dentro de 28 dias antes da primeira dose

3) Receber radioterapia dentro de 28 dias antes da primeira dose ou radioterapia paliativa para metastização óssea dentro de 2 semanas

4) Receber quaisquer fármacos anti-tumorais dentro de 3 semanas antes da primeira dose (o que for mais curto, com um período de washout de ≥14 dias para derivados de fluoropirimidina oral, derivados de ácido fólico e quimioterapia intensiva semanal com paclitaxel, e um período de washout de ≥42 dias para nitrosoureias e mitomicina). 4. Metastização conhecida ativa do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Sujeitos com metastização cerebral tratada podem participar no estudo, desde que a sua condição seja estável e não tenham nenhuma das seguintes condições: 1) Déficits neurológicos progressivos ou de novo, convulsões, evidência de aumento da pressão intracraniana, vómitos ou dor de cabeça

2) Evidência de recidiva/progressão na ressonância magnética pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, e quaisquer sintomas neurológicos não tenham regressado aos níveis basais

3) Evidência de novas metastizações cerebrais ou aumento das metastizações cerebrais, exigindo o uso de corticosteroides pelo menos 3 dias antes da administração dos fármacos do estudo. 5. História conhecida de tumores malignos (excluindo sujeitos que foram submetidos com sucesso a cirurgia definitiva para carcinoma basocelular cutâneo, cancro da bexiga superficial, carcinoma de células escamosas cutâneo ou carcinoma cervical in situ), a menos que o sujeito tenha recebido tratamento potencialmente curativo e não tenha experienciado recidiva da doença dentro de 5 anos desde o início do tratamento. 6. Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite recorrente que exija ≥1 drenagem por mês

7. Invasão tumoral em artérias importantes levando a alto risco de hemorragia, com risco significativo de perfuração ou fístulas já formadas

8. Reações tóxicas residuais (excluindo queda de cabelo, fadiga e hipotiroidismo Grau 2) ou anormalidades clinicamente significativas em testes laboratoriais acima do Grau 1 (CTCAE v5.0) devido a tratamentos anti-tumorais anteriores (incluindo biológicos, terapia dirigida, quimioterapia ou radioterapia)

9. História de disfunção cardíaca grave, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório (AIT) dentro de 6 meses antes da inclusão. História de taquicardia ventricular ou arritmia torsade de pointes. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma (ECG) em repouso, como QTc > 450 ms em homens e QTc > 470 ms em mulheres, presença de bloqueio de ramo esquerdo completo ou bloqueio atrioventricular de terceiro grau. Presença de doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo enfarte agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva Grau III ou IV (classificação da Associação Cardíaca de Nova Iorque), angina de peito instável ou arritmias que requerem tratamento, ocorridas dentro de 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo. Nota: Sujeitos com arritmias podem ser incluídos se estiverem a receber terapia com fármacos antiarrítmicos e o eletrocardiograma (ECG) de rastreio mostrar um ritmo controlado

10. Embolia pulmonar ou trombose venosa profunda dentro de 3 meses antes da primeira dose do fármaco do estudo

11. Hipertensão não controlada ou mal controlada (por exemplo, pressão arterial sistólica >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg) ou hiperglicemia

12. Doenças inflamatórias cutâneas agudas ou crónicas ativas, história anterior de síndrome de Steven-Johnson, necrólise epidérmica tóxica

13. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente ou excipiente do Vibecotar (monohidrato de ácido cítrico, dihidrato de citrato de sódio, dihidrato de trealose, cloreto de sódio e polissorbato 80), ou hipersensibilidade conhecida a outros fármacos anti-EGFR anteriores (incluindo o fármaco de estudo investigacional) ou outros anticorpos monoclonais com uma reação de grau ≥3

14. Hepatite B ou C ativa conhecida. Hepatite B ativa é definida como positividade conhecida de HBsAg e ADN do VHB ≥500 UI/mL. Hepatite C ativa é definida como positividade conhecida de anticorpos da hepatite C e resultado conhecido de ARN quantitativo do vírus da hepatite C (VHC) superior ao limite inferior de deteção. Presença de outras doenças hepáticas graves, incluindo doença hepática autoimune crónica, cirrose biliar primária ou colangite esclerosante, doença hepática alcoólica ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH)

15. Infeção grave e não controlada concomitante ou infeção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), ou diagnóstico de síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) ou doença autoimune não controlada

16. Sujeitos com infeções bacterianas, virais, fúngicas, rickettsiais ou parasitárias ativas que requerem terapia anti-infeciosa intravenosa (a menos que tratadas e resolvidas antes da administração do fármaco do estudo)

17. Sujeitos com dispneia moderada a grave em repouso devido a cancro avançado ou suas complicações, ou doença pulmonar primária grave (atualmente a requerer terapia de oxigénio contínua e com saturação de oxigénio <93% sem oxigénio suplementar), ou qualquer história de doença pulmonar intersticial (DPI) (incluindo DPI que requer corticosteroides orais ou intravenosos) ou pneumonia não infeciosa

18. Sujeitos a realizar terapia baseada em imunologia por qualquer motivo, incluindo uso sistémico de esteroides a longo prazo equivalente a >10 mg/dia de prednisona dentro de 7 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo ou em qualquer momento durante a participação no estudo. Nota: Esteroides inalados ou tópicos equivalentes a ≤10 mg/dia de prednisona, ou uso a curto prazo de corticosteroides equivalente a >10 mg/dia de prednisona (por exemplo, como profilaxia antes da administração de meio de contraste) é permitido

19. Sujeitos com doenças autoimunes ou inflamatórias crónicas que requerem tratamento sistémico ou a realizar tratamento sistémico nos últimos 2 anos, incluindo mas não limitado a doença inflamatória intestinal, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite (exceções: vitiligo, hipotiroidismo em terapia de reposição hormonal estável, asma controlada, diabetes tipo I, doença de Graves e tiroidite de Hashimoto)

20. Sujeitos com teste de gravidez positivo ou a amamentar. Sujeitos do sexo feminino e masculino que não planeiam utilizar contraceção adequada durante o período de tratamento e dentro de 180 dias após a última dose do tratamento do estudo quaisquer outras doenças ou anormalidades clinicamente significativas em parâmetros laboratoriais, condições/estados médicos ou psiquiátricos graves, e abuso de substâncias incluindo abuso de álcool, que o investigador acredite poder comprometer a segurança do sujeito, a integridade do estudo, afetar a participação do sujeito no estudo ou interferir com os objetivos do estudo e análise de resultados.