Бекотатуг ведотин в комбинации с цетуксимабом при лечении метастатического RAS дикого типа колоректального рака в поздних линиях терапии

Критерии включения:

1. Добровольное согласие на подписание формы информированного согласия, полное понимание и подписание информированного согласия (ИС) для данного исследования, готовность следовать и способность выполнить все процедуры исследования.
2. Без ограничений по полу, возраст ≥18 лет (на момент подписания формы информированного согласия).
3. Гистологически или цитологически подтверждённый метастатический колоректальный рак с диким типом RAS.
4. Пациенты должны были получать следующие виды лечения:

1) ранее получали химиотерапию на основе оксалиплатина и/или иринотекана; 2) получали антиангиогенное лечение (анти-VEGF) или лечение, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (анти-EGFR), при левостороннем колоректальном раке; 3) для пациентов с диагнозом высокая микросателлитная нестабильность (MSI-H) или дефицит репарации неспаренных оснований (dMMR) также необходимо получение лечения ингибиторами белка программируемой клеточной смерти-1 (PD-1) или его лиганда (PD-L1); 4) у субъектов отсутствуют мутации BRAF.

5. В соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1), у субъектов должна быть хотя бы одна измеримая опухолевая мишень (очаг с наибольшим диаметром ≥10 мм).

6. В течение 7 дней до первого введения препарата показатель общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) должен быть 0 или 1.

7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.

8. Наличие адекватной функции органов и кроветворной системы (без переливания крови или применения любых факторов роста клеток в течение 14 дней до первого применения исследуемых препаратов), согласно следующим лабораторным тестам: 1) количество нейтрофилов (NEUT#) ≥1.5×10^9/л, количество тромбоцитов ≥75×10^9/л; 2) гемоглобин ≥85 г/л; 3) сывороточный креатинин ≤1.5 верхней границы нормы (ВГН); 4) АСТ, АЛТ ≤2.5 ВГН (может быть расширено до ≤5 ВГН для пациентов с метастазами в печень); 5) общий билирубин (TBIL) ≤1.5 ВГН; 6) международное нормализованное отношение (МНО) ≤1.5 ВГН, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1.5 ВГН (за исключением пациентов, получающих антикоагулянтную терапию).

9. Для пациенток с репродуктивным потенциалом результаты анализа крови на беременность должны быть отрицательными в течение 7 дней до начала лечения.

10. Женщины детородного возраста и мужчины-субъекты, партнёрши которых являются женщинами детородного возраста, должны согласиться на использование высокоэффективных методов контрацепции (таких как оральные контрацептивы, внутриматочные спирали, воздержание или барьерная контрацепция в сочетании со спермицидом) для предохранения с момента подписания информированного согласия и до одного года после последнего введения исследуемого препарата.

Субъекты должны иметь хорошую комплаентность.

Критерии исключения:

1. Наличие периферической нейропатии ≥2 степени (на основе CTCAE 5.0).
2. Ожидаемая необходимость в хирургическом вмешательстве или любом другом виде системного или локального противоопухолевого лечения в течение периода исследования.
3. Получение любого из следующих видов лечения: 1) ранее получали конъюгированные с антителами препараты, нагруженные метотрексатом.

2) Получение исследуемых препаратов в рамках других клинических исследований в течение 28 дней до первого введения.

3) Получение лучевой терапии в течение 28 дней до первого введения или паллиативной лучевой терапии по поводу костных метастазов в течение 2 недель.

4) Получение любых противоопухолевых препаратов в течение 3 недель до первого введения (в зависимости от того, что короче, период отмены ≥14 дней для пероральных производных фторпиримидина, производных фолиевой кислоты и еженедельной интенсивной химиотерапии паклитакселом, и период отмены ≥42 дней для нитрозомочевины и митомицина).

4. Известные активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит.

Субъекты с леченными метастазами в головной мозг могут участвовать в исследовании при условии, что их состояние стабильно и у них отсутствуют следующие условия: 1) Прогрессирующий или вновь возникший неврологический дефицит, судороги, признаки повышения внутричерепного давления, рвота или головная боль.

2) Признаки рецидива/прогрессирования на МРТ как минимум за 4 недели до первого введения исследуемого лечения, и любые неврологические симптомы не вернулись к исходному уровню.

3) Признаки новых метастазов в головной мозг или увеличения метастазов в головном мозге, требующие применения кортикостероидов как минимум за 3 дня до введения исследуемых препаратов.

5. Известный анамнез злокачественных новообразований (за исключением субъектов, успешно перенёсших радикальную операцию по поводу базальноклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ), за исключением случаев, когда субъект получал потенциально излечивающее лечение и у него не было рецидива заболевания в течение 5 лет с начала лечения.

6. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или рецидивирующий асцит, требующий ≥1 дренирования в месяц.

7. Инвазия опухоли в важные артерии, приводящая к высокому риску кровотечения, со значительным риском перфорации или уже сформировавшимися свищами.

8. Остаточные токсические реакции (за исключением выпадения волос, усталости и гипотиреоза 2 степени) или клинически значимые отклонения лабораторных показателей выше 1 степени (CTCAE v5.0) вследствие предыдущего противоопухолевого лечения (включая биологическую терапию, таргетную терапию, химиотерапию или лучевую терапию).

9. Анамнез тяжёлой сердечной дисфункции, инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) в течение 6 месяцев до включения в исследование.

Анамнез желудочковой тахикардии или аритмии типа «пируэт».

Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии на электрокардиограмме (ЭКГ) в покое, такие как QTc >450 мс у мужчин и QTc >470 мс у женщин, наличие полной блокады левой ножки пучка Гиса или атриовентрикулярной блокады III степени.

Наличие клинически значимых сердечных заболеваний, включая острый инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность III или IV класса (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильную стенокардию или аритмии, требующие лечения, возникшие в течение 6 месяцев до первого исследования.

Примечание: Субъекты с аритмиями могут быть включены, если они получают антиаритмическую терапию и скрининговая электрокардиограмма (ЭКГ) показывает контролируемый ритм.

10. Тромбоэмболия лёгочной артерии или тромбоз глубоких вен в течение 3 месяцев до первого введения исследуемого препарата.

11. Неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (например, систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт. ст.) или гипергликемия.

12. Активные острые или хронические воспалительные заболевания кожи, предшествующий анамнез синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза.

13. Известная гиперчувствительность к любому компоненту или вспомогательному веществу препарата Вибекотар (моногидрат лимонной кислоты, дигидрат цитрата натрия, дигидрат трегалозы, хлорид натрия и полисорбат 80), или известная гиперчувствительность к другим ранее применявшимся анти-EGFR препаратам (включая исследуемый препарат) или другим моноклональным антителам с реакцией ≥3 степени.

14. Известный активный гепатит B или C. Активный гепатит B определяется как известная позитивность по HBsAg и ДНК HBV ≥500 МЕ/мл.

Активный гепатит C определяется как известная позитивность по антителам к гепатиту C и известный количественный результат РНК вируса гепатита C (HCV) выше нижнего предела обнаружения.

Наличие других тяжёлых заболеваний печени, включая хронические аутоиммунные заболевания печени, первичный билиарный цирроз или склерозирующий холангит, алкогольную болезнь печени или неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).

15. Сопутствующая тяжёлая, неконтролируемая инфекция или известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или диагноз синдрома приобретённого иммунодефицита (СПИД) или неконтролируемого аутоиммунного заболевания.

16. Субъекты с активными бактериальными, вирусными, грибковыми, риккетсиозными или паразитарными инфекциями, требующими внутривенной противомикробной терапии (за исключением случаев, когда лечение проведено и инфекция разрешилась до введения исследуемого препарата).

17. Субъекты с умеренной или тяжёлой одышкой в покое из-за распространённого рака или его осложнений, или с тяжёлым первичным заболеванием лёгких (в настоящее время требующие постоянной кислородотерапии и с насыщением кислородом <93% без дополнительного кислорода), или с любым анамнезом интерстициального заболевания лёгких (ИЗЛ) (включая ИЗЛ, требующее применения пероральных или внутривенных кортикостероидов) или неинфекционной пневмонии.

18. Субъекты, получающие иммунологическую терапию по любой причине, включая длительное системное применение стероидов в эквиваленте >10 мг/сутки преднизолона в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата или в любое время в течение участия в исследовании.

Примечание: Допускается ингаляционное или топическое применение стероидов в эквиваленте ≤10 мг/сутки преднизолона, или кратковременное применение кортикостероидов в эквиваленте >10 мг/сутки преднизолона (например, в качестве профилактики перед введением контрастного вещества).

19. Субъекты с хроническими аутоиммунными или воспалительными заболеваниями, требующими системного лечения или получавшие системное лечение в течение последних 2 лет, включая, но не ограничиваясь: воспалительные заболевания кишечника, миастению гравис, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, гранулематоз Вегенера, синдром Шёгрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит (исключения: витилиго, гипотиреоз на стабильной заместительной гормональной терапии, контролируемая астма, сахарный диабет 1 типа, болезнь Грейвса и тиреоидит Хашимото).

20. Субъекты с положительным тестом на беременность или кормящие грудью.

Женщины и мужчины, которые не планируют использовать адекватную контрацепцию в течение периода лечения и в течение 180 дней после последней дозы исследуемого лечения. Любые другие заболевания или клинически значимые отклонения лабораторных параметров, тяжёлые соматические или психические состояния/заболевания, а также злоупотребление психоактивными веществами, включая злоупотребление алкоголем, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, целостность исследования, повлиять на участие субъекта в исследовании или помешать достижению целей исследования и анализу результатов.