Becotatug Vedotin in Combinazione con Cetuximab nel Trattamento di Seconda Linea e Successive del Carcinoma Colorettale Metastatico RAS Wild-type

Criteri di inclusione:

1. Volontarietà a firmare il modulo di consenso informato, piena comprensione e firma del consenso informato (ICF) per questo studio, disponibilità a seguire e capacità di completare tutte le procedure dello studio
2. Nessuna restrizione di genere, età ≥18 anni (al giorno della firma del modulo di consenso informato)
3. Carcinoma del colon-retto metastatico RAS wild-type confermato istologicamente o citologicamente
4. I pazienti devono aver ricevuto i seguenti trattamenti:

1) aver precedentemente ricevuto chemioterapia a base di oxaliplatino e/o irinotecano 2) aver ricevuto trattamento anti-fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) o anti-recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) per carcinoma del colon-retto di lato sinistro 3) per pazienti diagnosticati con instabilità microsatellitare alta (MSI-H) o deficit di riparazione dei mismatch (dMMR), devono anche aver ricevuto trattamento con inibitori della proteina di morte programmata-1 (PD-1) o del suo ligando (PD-L1) 4) soggetti senza mutazioni BRAF. 5. Secondo i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST v1.1), i soggetti devono avere almeno una lesione misurabile (lesione con diametro maggiore ≥10 mm). 6. Entro 7 giorni prima della prima dose, punteggio delle condizioni fisiche secondo lo standard Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. 7. Sopravvivenza attesa ≥12 settimane. 8. Avere organi appropriati e funzione ematopoietica (nessuna trasfusione di sangue o uso di qualsiasi fattore di crescita cellulare entro 14 giorni prima del primo utilizzo dei farmaci dello studio), secondo i seguenti test di laboratorio: 1) Conteggio dei neutrofili (NEUT#) ≥1,5×10^9/L conteggio delle piastrine ≥75×10^9/L 2) Emoglobina ≥85 g/L 3) Creatinina sierica ≤1,5 volte il limite superiore del normale (ULN) 4) AST, ALT ≤2,5 volte ULN (può essere esteso a ≤5 volte ULN per pazienti con metastasi epatiche) 5) Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 volte ULN 6) Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 volte ULN, tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1,5 volte ULN (eccetto per pazienti sottoposti a terapia anticoagulante).

9. Per pazienti di sesso femminile con capacità riproduttiva, i risultati del test di gravidanza nel sangue devono essere negativi entro 7 giorni prima del trattamento 10. Soggetti di sesso femminile in età fertile e soggetti di sesso maschile i cui partner sono soggetti di sesso femminile in età fertile devono acconsentire a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (come contraccettivi orali, dispositivi intrauterini, astinenza o contraccezione a barriera combinata con spermicida) per la contraccezione dal momento della firma del consenso informato fino a un anno dopo l'ultima somministrazione del farmaco dello studio. I soggetti devono avere una buona aderenza.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di neuropatia periferica ≥ Grado 2 (basata su CTCAE 5.0)
2. Previsione di necessità di intervento chirurgico o qualsiasi altra forma di trattamento antitumorale sistemico o locale durante il periodo dello studio
3. Aver subito uno dei seguenti trattamenti: 1) Aver precedentemente ricevuto farmaci coniugati ad anticorpi caricati con metotressato

2) Aver ricevuto farmaci di studio da altri studi clinici entro 28 giorni prima della prima dose

3) Aver ricevuto radioterapia entro 28 giorni prima della prima dose o radioterapia palliativa per metastasi ossee entro 2 settimane

4) Aver ricevuto qualsiasi farmaco antitumorale entro 3 settimane prima della prima dose (qualunque sia il più breve, con un periodo di washout di ≥14 giorni per derivati fluoropiridinici orali, derivati dell'acido folinico e chemioterapia settimanale intensiva con paclitaxel, e un periodo di washout di ≥42 giorni per nitrosouree e mitomicina). 4. Metastasi note attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. Soggetti con metastasi cerebrali trattate possono partecipare allo studio, purché la loro condizione sia stabile e non abbiano nessuna delle seguenti condizioni: 1) Deficit neurologici progressivi o di nuova insorgenza, convulsioni, evidenza di aumento della pressione intracranica, vomito o mal di testa

2) Evidenza di recidiva/progressione sulla risonanza magnetica almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio, e qualsiasi sintomo neurologico non sia tornato ai livelli basali

3) Evidenza di nuove metastasi cerebrali o ingrandimento delle metastasi cerebrali, richiedendo l'uso di corticosteroidi almeno 3 giorni prima della somministrazione dei farmaci dello studio. 5. Storia nota di tumori maligni (esclusi soggetti che hanno subito con successo intervento chirurgico definitivo per carcinoma basocellulare cutaneo, carcinoma vescicale superficiale, carcinoma squamocellulare cutaneo o carcinoma cervicale in situ), a meno che il soggetto non abbia ricevuto un trattamento potenzialmente curativo e non abbia sperimentato recidiva di malattia entro 5 anni dall'inizio del trattamento. 6. Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite ricorrente non controllati che richiedono ≥1 drenaggio al mese

7. Invasione tumorale in arterie importanti che comporta alto rischio di sanguinamento, con significativo rischio di perforazione o fistole già formate

8. Reazioni tossiche residue (esclusa perdita di capelli, affaticamento e ipotiroidismo di Grado 2) o anomalie clinicamente significative nei test di laboratorio superiori al Grado 1 (CTCAE v5.0) dovute a precedenti trattamenti antitumorali (inclusi biologici, terapia mirata, chemioterapia o radioterapia)

9. Storia di grave disfunzione cardiaca, ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) entro 6 mesi prima dell'arruolamento. Storia di tachicardia ventricolare o aritmia da torsione di punta. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nel ritmo, conduzione o morfologia dell'elettrocardiogramma (ECG) a riposo, come QTc > 450 ms nei maschi e QTc > 470 ms nelle femmine, presenza di blocco di branca sinistro completo o blocco atrioventricolare di terzo grado. Presenza di malattie cardiache clinicamente significative, inclusi infarto miocardico acuto, insufficienza cardiaca congestizia di Grado III o IV (classificazione New York Heart Association), angina pectoris instabile o aritmie che richiedono trattamento, verificatesi entro 6 mesi prima del primo trattamento dello studio. Nota: Soggetti con aritmie possono essere arruolati se stanno ricevendo terapia antiaritmica e l'elettrocardiogramma (ECG) di screening mostra un ritmo controllato

10. Embolia polmonare o trombosi venosa profonda entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco dello studio

11. Ipertensione non controllata o scarsamente controllata (ad es., pressione sanguigna sistolica >160 mmHg o pressione sanguigna diastolica >100 mmHg) o iperglicemia

12. Malattie cutanee infiammatorie acute o croniche attive, precedente storia di sindrome di Steven-Johnson, necrolisi epidermica tossica

13. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente o eccipiente di Vibecotar (acido citrico monoidrato, citrato di sodio diidrato, trealosio diidrato, cloruro di sodio e polisorbato 80), o ipersensibilità nota ad altri precedenti farmaci anti-EGFR (incluso il farmaco di studio investigativo) o altri anticorpi monoclonali con una reazione di grado ≥3

14. Epatite B o C attiva nota. Epatite B attiva è definita come positività nota per HBsAg e HBV DNA ≥500 IU/mL. Epatite C attiva è definita come positività nota per anticorpi dell'epatite C e risultato quantitativo noto del virus dell'epatite C (HCV) RNA superiore al limite inferiore di rilevamento. Presenza di altre gravi malattie epatiche, inclusa malattia epatica autoimmune cronica, cirrosi biliare primaria o colangite sclerosante, malattia epatica alcolica o steatoepatite non alcolica (NASH)

15. Infezione grave e non controllata concomitante o infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o diagnosi di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o malattia autoimmune non controllata

16. Soggetti con infezioni batteriche, virali, fungine, da rickettsie o parassitarie attive che richiedono terapia antinfettiva endovenosa (a meno che trattate e risolte prima della somministrazione del farmaco dello studio)