Metaboliset ja mitokondriaaliset muutokset statiini-indusoituneessa myopatiassa
Acyylikarnitiinitasojen ja mitokondrioiden toiminnan mittaaminen statiinien aiheuttaman luurankolihasten myopatian yhteydessä
Tämän havainnointitutkimuksen tavoitteena on selvittää, liittyvätkö statiiniin liittyvät lihasoireet rasva-aineenvaihdunnan ongelmiin lihassoluissa, erityisesti asyylikarnitiineihin, aikuisilla, jotka käyttävät tai eivät käytä stattiineja. Tutkimuksen keskeiset kysymykset ovat:
Onko statiiniin liittyviä lihasoireita saavilla potilailla korkeammat asyylikarnitiinitasot veressä ja lihaksissa verrattuna statiineja käyttäviin potilaisiin ilman oireita ja ihmisiin, jotka eivät käytä stattiineja? Laskevatko asyylikarnitiinitasot potilailla, joilla on oireita, statiinihoidon lopettamisen tai vähentämisen jälkeen?
Tutkijat vertailevat statiiniin liittyviä lihasoireita saavia potilaita, statiineja käyttäviä potilaita ilman oireita ja stattiineja käyttämättömiä henkilöitä selvittääkseen, liittyvätkö asyylikarnitiinitasojen ja lihasten aineenvaihdunnan erot lihasoireisiin.
Osallistujat:
Antavat verinäytteitä biokemiallisia testejä ja asyylikarnitiinianalyysiä varten Jakavat tietoja terveydestään, lääkityksestään ja elämäntavoistaan (Valinnainen) suorittavat lihasbiopsian lihasten aineenvaihdunnan tutkimiseksi Jotkut lihasoireita saavat osallistujat suorittavat toistetut verikokeet ja mahdollisesti toistetun lihasbiopsian statiiniannoksen vähentämisen tai lopettamisen jälkeen muutosten seuraamiseksi ajan myötä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Statiinit ovat laajalti käytössä olevia lipidien alentavia lääkkeitä, jotka vähentävät sydän- ja verisuonitautien riskiä, mutta niiden käyttöä saattavat rajoittaa statiineihin liittyvät lihasoireet (SAMS), jotka vaihtelevat lievästä myalgiasta merkittäviin kreatiinikinaasitasojen (CK) kohoumiin. SAMS:n taustalla olevia biologisia mekanismeja ei täysin ymmärretä. Yksi ehdotettu mekanismi liittyy heikentyneeseen mitokondriaaliseen rasvahappometaboliaan, joka saattaa johtaa asyylikarnitiinien kertymiseen – rasvahappojen kuljetukseen ja hapettumiseen mitokondrioissa osallistuviin välituotteisiin.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, liittyvätkö statiineihin liittyvät lihasoireet häiriöihin asyylikarnitiinien aineenvaihdunnassa veressä ja luustolihaskudoksessa. Erityisesti tutkimus arvioi, onko SAMS-potilailla korkeammat asyylikarnitiinipitoisuudet verrattuna statiineja käyttäviin potilaisiin ilman lihasoireita ja henkilöihin, jotka eivät saa statiiniterapiaa, sekä muuttuvatko nämä pitoisuudet statiiniterapian keskeyttämisen tai vähentämisen jälkeen.
Tämä on yksittäisen keskuksen havainnointiin perustuva tapaus-verrokkitutkimus, joka suoritetaan Pauls Stradiņšin Kliinisen yliopistollisen sairaalan Latvian kardiologian keskuksessa. Tutkimuspopulaatioon kuuluu kolme ryhmää: (1) potilaat, joilla on kohonneet CK-tasot lihasoireiden kanssa tai ilman, mikä viittaa statiineihin liittyvään myopatiaan, (2) potilaat, jotka saavat vakaa korkea-annoksinen statiiniterapia ilman lihasoireita, ja (3) verrokkiosallistujat, jotka eivät käytä lipidien alentavaa terapiaa eivätkä kärsi selittämättömistä lihasoireista.
Kaikki osallistujat kävivät yhdellä tutkimuskäynnillä, jonka aikana rekisteröitiin demografiset tiedot, sairaushistoria, lääkkeiden käyttö (mukaan lukien statiinit ja muut lipidien alentavat terapiat) ja elämäntapatekijät (kuten tupakointi, alkoholinkäyttö ja fyysinen aktiivisuus). Verinäytteet kerättiin rutiinibiokemiallista analyysejä varten (mukaan lukien CK, alaniiniaminotransferaasi, kreatiniini ja lipidiprofiili) ja plasman asyylikarnitiinipitoisuuksien mittaamista varten. Plasmanäytteet käsiteltiin ja säilytettiin -80 °C:ssa nykyisiä ja tulevia analyysejä varten.
Osallistujien statiineihin liittyvät lihasoireet arvioitiin käyttäen Statiineihin Liittyvien Lihasoireiden Kliinistä Indeksiä (SAMS-CI). Osassa osallistujista, jotka antoivat lisäsuostumuksen, suoritettiin lihakset leikkaus paikallispuudutuksessa ei-dominantista käsivarsilihaksesta. Lihaskudosnäytteitä käytettiin asyylikarnitiinipitoisuuksien ja mitokondriaalisen rasvahappometabolian arviointiin.
SAMS-ryhmän (Ryhmä A) osallistujat, jotka tarvitsivat statiiniterapian keskeyttämistä tai annoksen vähentämistä osana rutiinikliinistä hoitoa, seurattiin prospektiivisesti. Toistettu verinäytteenotto suoritettiin noin 4 ja 8 viikkoa statiiniterapian keskeyttämisen tai annoksen säätelyn jälkeen, ja jatkettiin 4 viikon välein (jopa 24 viikkoon asti), kunnes CK-tasot normalisoituivat. Valituissa osallistujissa suoritettiin toistettu lihakset leikkaus 4–8 viikon kuluessa statiiniterapian keskeyttämisen tai annoksen vähentämisen jälkeen mitokondriaalisen aineenvaihdunnan ja asyylikarnitiinipitoisuuksien muutosten arvioimiseksi.
Tietoja analysoidaan vertailemaan asyylikarnitiinipitoisuuksia ryhmien välillä ja arvioimaan muutoksia ajan kuluessa SAMS-ryhmässä. Kvantitatiiviset muuttujat tiivistetään käyttäen keskiarvoja ja keskihajontoja tai mediaaneja ja kvartiilivälejä riippuen datan jakaumasta. Ryhmien välisiä vertailuja suoritetaan käyttäen parametrisia tai ei-parametrisia tilastollisia testejä tarpeen mukaan, ja toistettuja mittauksia analysoidaan käyttäen paritettuja tilastollisia menetelmiä. P-arvo <0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.
Tämän tutkimuksen tulosten odotetaan parantavan ymmärrystä statiineihin liittyvien lihasoireiden patofysiologiasta ja saattavan edistää parempien diagnostisten ja hoitostrategioiden kehittämistä potilaille, jotka kokevat statiinien sietämättömyyttä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Riga, Latvia
- University of Latvia (Faculty of Medicine and Institute of Cardiology and Regenerative Medicine)
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Tutkimuspopulaatioon kuuluvat aikuiset osallistujat (≥18 vuotta) kaukasialaisesta etnisyydestä, jotka on rekrytoitu Pauls Stradiņšin kliinisen yliopistosairaalan Latvian kardiologiakeskuksessa. Tutkimus sisältää kolme ryhmää: (1) potilaat, joilla on kohonneet kreatiinikinaasipitoisuudet joko lihasoireiden kanssa tai ilman, mikä viittaa statiiniin liittyvään lihasmyopatiaan, (2) potilaat, jotka saavat vakaata korkeaa statiinihoitoa ilman lihasoireita, ja (3) henkilöt, jotka eivät saa lipidien alentavaa hoitoa eivätkä kärsi selittämättömistä lihasoireista.
Osallistujat voivat olla sairaalassa olevia potilaita tai avohoitopotilaita, mukaan lukien lähetteet muista lääketieteellisistä laitoksista. Kaikkien osallistujien on annettava kirjallinen tietoon perustuva suostumus, ja osa osallistujista voi lisäksi suostua lihakseen biopsiaan lihaskudoksen mitokondriaalisen aineenvaihdunnan jatkotutkimusta varten.
Kuvaus
Osallistumiskriteerit:
- Ikä vähintään 18 vuotta.
- Valkoihoisen rodun edustaja.
- Potilas suostuu osallistumaan tutkimukseen allekirjoittamalla tietoon perustuvan suostumuksen tutkimukseen osallistumisesta. (Potilas voidaan sisällyttää vain lihasbiopsia-alatutkimukseen, jos myös asiaankuuluva lisätietoon perustuva suostumus on allekirjoitettu.)
Erityiset osallistumiskriteerit jokaiselle tutkimuksen alaryhmälle:
- Ryhmä A: potilailla on kohonneet kreatiinikinaasitasot >1,5-kertaiset ylärajaan verrattuna (naisilla >325 U/L ja miehillä >504 U/L) joko lihasoireiden kanssa tai ilman, joille ei ole muuta ilmeistä selitystä (mukaan lukien kova fyysinen aktiivisuus viimeisen 7 päivän aikana).
- Ryhmä B: atorvastatiini 40-80 mg tai rosuvastatiini 20-40 mg yksilääkitys vähintään 8 viikkoa vakiolla annoksella ja ei lihasoireita (kipua, heikkoutta, väsymystä, kramppeja) tänä aikana, CK <200 U/L.
- Ryhmä C: viimeisen vuoden aikana ei ole käytetty lipidiarvoja alentavia lääkkeitä eikä tänä aikana ole esiintynyt tuntemattomasta syystä johtuvia lihasoireita (kipua, heikkoutta, väsymystä, kramppeja), jotka ovat kestäneet >1 viikon, CK <200 U/L.
Poissulkemiskriteerit:
- Mikä tahansa sairaus, joka tutkijan mielestä voisi myös aiheuttaa merkittävän CK:n nousun tai lihasoireita.
Muiden kolesterolia alentavien lääkkeiden käyttö kullekin tutkimusryhmälle ominaisesti:
- Ryhmä A: punahiivauutteen, fibrattien tai bempedoeihapon käyttö viimeisen 8 viikon aikana.
- Ryhmä B: muiden ei-statiinikolesterolia alentavien lääkkeiden (punahiivauutteen, ezetimiibin, fibrattien, PCSK9-estäjien, inclisiranin, bempedoeihapon) käyttö viimeisen 8 viikon aikana.
- Ryhmä C: minkä tahansa kolesterolia alentavien lääkkeiden (statiinien, punahiivauutteen, ezetimiibin, fibrattien, PCSK9-estäjien, inclisiranin, bempedoeihapon) käyttö viimeisen 12 viikon aikana.
- Kova fyysinen aktiivisuus viimeisen 7 päivän aikana.
- Akuutti sydäninfarkti tai aivohalvaus viimeisen 4 viikon aikana.
- Suurempi leikkaus viimeisen 4 viikon aikana (invasiiviset sydänmenettelyt eivät ole poissulkemiskriteeri).
- Potilaat, joilla on vakava sairaus, joka tutkijan mielestä saattaa merkittävästi vaikuttaa potilaan kokonaisaineenvaihduntaan (esim. aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, terminaalinen sydämen vajaatoiminta jne.).
- Liiallinen alkoholinkulutus (juopottelu tai >7 alkoholiyksikköä päivässä) viimeisen vuoden aikana.
- Muiden aineiden tai lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään olevan suoraan myotoksisia (esim. fibratit, syklosporiinit, labetaloli, propofoli, prokainamidi, interferoni-alfa, hydroksikarbamidi, tsidovudiini, kolkisiini, vinkristiini, amiodaroni, kortikosteroidit) tai jotka saattavat vaikuttaa CK:n nousuun.
- Meldoniumin käyttö viimeisen 2 kuukauden aikana.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Ryhmä A: Statiiniin liittyvät lihasoireet (SAM)
Aikuiset, joilla on kohonnut kreatiinikinaasi (CK >1,5× normaalin yläraja) lihasoireiden kanssa tai ilman, joita ei voida selittää muilla syillä.
Osallistujat voivat jatkaa statiinien käyttöä tai saattavat tarvita statiinien lopettamista tai annoksen vähentämistä.
|
Verenäytteiden kerääminen asyyli-karnitiinipitoisuuksien ja rutiinibiokemian mittaamista varten, mukaan lukien kreatiinikinaasi ja lipidi-profiili.
Valinnainen lihaskudoksen näytteenotto paikallispuudutuksessa hallitsevattoman käsivarren lihakselta akyylikarnitiinipitoisuuksien ja mitokondriaalisen rasvahappoaineenvaihdunnan arviointia varten.
|
|
Ryhmä B: Statiinien käyttäjät ilman lihasoireita
Aikuiset, jotka saavat vakaata suuriannosta statiinimoniterapiaa (atorvastatiini 40–80 mg tai rosuvastatiini 20–40 mg) vähintään 8 viikon ajan, ilman lihasoireita ja normaalilla CK-tasolla (<200 U/L).
|
Verenäytteiden kerääminen asyyli-karnitiinipitoisuuksien ja rutiinibiokemian mittaamista varten, mukaan lukien kreatiinikinaasi ja lipidi-profiili.
Valinnainen lihaskudoksen näytteenotto paikallispuudutuksessa hallitsevattoman käsivarren lihakselta akyylikarnitiinipitoisuuksien ja mitokondriaalisen rasvahappoaineenvaihdunnan arviointia varten.
|
|
Ryhmä C: Kontrolliryhmä (ei statiinien käyttöä)
Aikuiset, jotka eivät ole käyttäneet mitään lipidien alentavaa hoitoa viimeisen vuoden aikana, joilla ei ole selittämättömiä lihasoireita ja joilla on normaali CK-taso (<200 U/L).
|
Verenäytteiden kerääminen asyyli-karnitiinipitoisuuksien ja rutiinibiokemian mittaamista varten, mukaan lukien kreatiinikinaasi ja lipidi-profiili.
Valinnainen lihaskudoksen näytteenotto paikallispuudutuksessa hallitsevattoman käsivarren lihakselta akyylikarnitiinipitoisuuksien ja mitokondriaalisen rasvahappoaineenvaihdunnan arviointia varten.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Akyylikarnitiinipitoisuudet veressä
Aikaikkuna: Alkuperäisessä tilassa (yksi käynti)
|
Vertailu plasman asyylikarnitiinipitoisuuksista potilailla, joilla on statiineihin liittyviä lihasoireita, statiineja käyttävillä potilailla ilman oireita sekä kontrolliryhmässä olevilla henkilöillä, jotka eivät käytä statiineja.
|
Alkuperäisessä tilassa (yksi käynti)
|
|
Asyylikarnitiinipitoisuudet lihaskudoksessa
Aikaikkuna: Alkuvaiheessa (lihaskudoksen näytteenottokäynti)
|
Vertailu akyylikarnitiinitasoista lihasbiopsianäytteissä tutkimusryhmien välillä mitokondriaalisen rasvahappoaineenvaihdunnan erojen arvioimiseksi.
|
Alkuvaiheessa (lihaskudoksen näytteenottokäynti)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Akyylikarnitiinipitoisuuksien muutokset statiinilääkityksen lopettamisen tai annoksen vähentämisen jälkeen
Aikaikkuna: Noin 4 ja 8 viikkoa statiinien käytön lopettamisen tai annoksen alentamisen jälkeen (tarvittaessa jopa 24 viikkoa)
|
Potilaiden plasmanasyylikarnitiinipitoisuuksien muutosten arviointi statiiniin liittyvien lihasoireiden jälkeen, kun statiinihoito lopetetaan tai vähennetään.
|
Noin 4 ja 8 viikkoa statiinien käytön lopettamisen tai annoksen alentamisen jälkeen (tarvittaessa jopa 24 viikkoa)
|
|
Muutokset lihasten asyylikarnitiinipitoisuuksissa (osajoukko osallistujista)
Aikaikkuna: 4–8 viikkoa statiinilääkityksen lopettamisen tai annoksen vähentämisen jälkeen (enintään 24 viikkoa)
|
Lihasten asyylikarnitiinitasojen muutosten arviointi potilailla, joille tehdään toistuva lihasbiopsia statiinilääkityksen lopettamisen tai annoksen vähentämisen jälkeen.
|
4–8 viikkoa statiinilääkityksen lopettamisen tai annoksen vähentämisen jälkeen (enintään 24 viikkoa)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Gustavs Latkovskis, PhD, MD, Faculty of Medicine, University of Latvia
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- VPP-EM-BIOMEDICĪNA-2022/1-0001
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .