Метаболические и митохондриальные изменения при статин-индуцированной миопатии
Измерение уровней ацилкарнитина и функциональности митохондрий в связи со статин-индуцированной миопатией скелетных мышц
Целью этого наблюдательного исследования является изучение того, связаны ли мышечные симптомы, вызванные статинами, с проблемами метаболизма жиров в мышечных клетках, в частности с участием ацилкарнитинов, у взрослых, принимающих или не принимающих статины. Основные вопросы, на которые оно направлено ответить:
Есть ли у пациентов с мышечными симптомами, связанными с приемом статинов, более высокий уровень ацилкарнитинов в крови и мышцах по сравнению с пользователями статинов без симптомов и людьми, не принимающими статины? Снижается ли уровень ацилкарнитинов после прекращения или уменьшения дозы статинов у пострадавших пациентов?
Исследователи сравнят пациентов с мышечными симптомами, связанными с приемом статинов, пользователей статинов без симптомов и лиц, не принимающих статины, чтобы выяснить, связаны ли различия в уровнях ацилкарнитинов и метаболизме мышц с мышечными симптомами.
Участники будут:
Предоставлять образцы крови для биохимических тестов и анализа ацилкарнитинов Делиться информацией о своем здоровье, лекарствах и образе жизни (По желанию) проходить биопсию мышц для изучения метаболизма мышц У некоторых участников с мышечными симптомами будут повторные анализы крови и, возможно, повторная биопсия мышц после уменьшения дозы или прекращения приема статинов для отслеживания изменений с течением времени
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Статины широко используются в качестве гиполипидемических препаратов, снижающих сердечно-сосудистый риск, однако их применение может быть ограничено статин-ассоциированными мышечными симптомами (САМС), которые варьируются от легкой миалгии до значительного повышения уровня креатинкиназы (КК). Биологические механизмы, лежащие в основе САМС, до конца не изучены. Один из предложенных механизмов включает нарушение митохондриального метаболизма жирных кислот, что может приводить к накоплению ацилкарнитинов — промежуточных метаболитов, участвующих в транспорте и окислении жирных кислот внутри митохондрий.
Данное исследование направлено на изучение того, связаны ли статин-ассоциированные мышечные симптомы с нарушениями метаболизма ацилкарнитинов в крови и скелетной мышечной ткани. В частности, исследование оценит, имеют ли пациенты с САМС более высокие концентрации ацилкарнитинов по сравнению с пользователями статинов без мышечных симптомов и лицами, не получающими статинотерапию, а также изменяются ли эти концентрации после прекращения или снижения дозы статинотерапии.
Это одноцентровое наблюдательное исследование типа «случай-контроль», проведенное в Латвийском кардиологическом центре Клинической университетской больницы им. Паула Страдыня. Исследуемая популяция включает три группы: (1) пациенты с повышенным уровнем КК с мышечными симптомами или без них, указывающими на статин-ассоциированную миопатию, (2) пациенты, получающие стабильную высокодозную статинотерапию без мышечных симптомов, и (3) контрольные участники, не использующие гиполипидемическую терапию и не имеющие необъяснимых мышечных симптомов.
Все участники прошли однократное исследовательское посещение, в ходе которого регистрировались демографические данные, история болезни, прием лекарств (включая статины и другие гиполипидемические терапии) и факторы образа жизни (такие как курение, употребление алкоголя и физическая активность). Были собраны образцы крови для рутинных биохимических анализов (включая КК, аланинаминотрансферазу, креатинин и липидный профиль) и для измерения концентраций ацилкарнитинов в плазме. Образцы плазмы обрабатывались и хранились при -80°C для текущих и будущих анализов.
Участники оценивались на наличие статин-ассоциированных мышечных симптомов с использованием Клинического индекса статин-ассоциированных мышечных симптомов (SAMS-CI). У подгруппы участников, предоставивших дополнительное информированное согласие, была проведена биопсия мышцы под местной анестезией из мышцы предплечья недоминантной руки. Образцы мышечной ткани использовались для оценки концентраций ацилкарнитинов и митохондриального метаболизма жирных кислот.
Участники группы САМС (Группа А), которым требовалось прекращение или снижение дозы статинотерапии в рамках рутинной клинической помощи, проходили проспективное наблюдение. Повторный забор крови проводился примерно через 4 и 8 недель после прекращения приема статинов или корректировки дозы и продолжался с интервалами в 4 недели (до 24 недель) до нормализации уровня КК. У отобранных участников повторная биопсия мышцы была выполнена в течение 4-8 недель после прекращения приема статинов или снижения дозы для оценки изменений в митохондриальном метаболизме и концентрациях ацилкарнитинов.
Данные будут проанализированы для сравнения концентраций ацилкарнитинов между группами и оценки изменений во времени в группе САМС. Количественные переменные будут суммированы с использованием средних значений и стандартных отклонений или медиан и межквартильных размахов в зависимости от распределения данных. Сравнения между группами будут выполнены с использованием параметрических или непараметрических статистических тестов по мере необходимости, а повторные измерения будут проанализированы с использованием парных статистических методов. Значение p <0,05 будет считаться статистически значимым.
Ожидается, что результаты этого исследования улучшат понимание патофизиологии статин-ассоциированных мышечных симптомов и могут способствовать разработке более эффективных диагностических и лечебных стратегий для пациентов с непереносимостью статинов.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Riga, Латвия
- University of Latvia (Faculty of Medicine and Institute of Cardiology and Regenerative Medicine)
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
В исследование включены взрослые участники (≥18 лет) кавказской этнической принадлежности, набранные в Латвийском кардиологическом центре Клинической университетской больницы имени Паула Страдыня. Исследование включает три группы: (1) пациенты с повышенным уровнем креатинкиназы с мышечными симптомами или без них, указывающими на статин-ассоциированную миопатию, (2) пациенты, получающие стабильную высокодозную терапию статинами без мышечных симптомов, и (3) лица, не получающие липидснижающую терапию и не имеющие необъяснимых мышечных симптомов.
Участники могут быть госпитализированными пациентами или амбулаторными пациентами, включая направленных из других медицинских учреждений. Все участники должны предоставить письменное информированное согласие, а часть участников может дополнительно согласиться на проведение биопсии мышц для дальнейшего анализа митохондриального метаболизма в мышечной ткани.
Описание
Критерии включения:
- Возраст не менее 18 лет.
- Представитель европеоидной расы.
- Пациент согласен участвовать в исследовании, подписав форму информированного согласия на участие в исследовании. (Пациент может быть включен в подисследование мышечной биопсии только в том случае, если также подписана соответствующая дополнительная форма информированного согласия.)
Конкретные критерии включения для каждой из подгрупп исследования:
- Группа A: у пациентов повышен уровень креатинкиназы >1.5x выше верхней границы нормы (женщины >325 Ед/л и мужчины >504 Ед/л) с мышечными симптомами или без них, не имеющими других очевидных объяснений (включая интенсивную физическую активность за последние 7 дней).
- Группа B: монотерапия аторвастатином 40-80 мг или розувастатином 20-40 мг не менее 8 недель в постоянной дозе и отсутствие мышечных симптомов (боль, слабость, утомляемость, судороги) в этот период, КК <200 Ед/л.
- Группа C: не использовались липидоснижающие средства в течение последнего года и не было мышечных симптомов (боль, слабость, утомляемость, судороги) неизвестного происхождения продолжительностью >1 недели в этот период, КК <200 Ед/л.
Критерии исключения:
- Любое заболевание, которое, по мнению исследователя, также может вызвать значительное повышение КК или мышечные симптомы.
Использование других холестеринснижающих средств, специфичных для каждой из исследуемых групп:
- Группа A: использование экстракта красного дрожжевого риса, фибратов или бемпедоевой кислоты в течение последних 8 недель.
- Группа B: использование других нестатиновых холестеринснижающих средств (экстракт красного дрожжевого риса, эзетимиб, фибраты, ингибиторы PCSK9, инклисиран, бемпедоевая кислота) в последние 8 недель.
- Группа C: использование любых холестеринснижающих средств (статины, экстракт красного дрожжевого риса, эзетимиб, фибраты, ингибиторы PCSK9, инклисиран, бемпедоевая кислота) в последние 12 недель.
- Интенсивная физическая активность в последние 7 дней.
- Острый инфаркт миокарда или инсульт в последние 4 недели.
- Крупное хирургическое вмешательство в течение последних 4 недель (инвазивные кардиологические процедуры не являются критерием исключения).
- Пациенты с тяжелым заболеванием, которое, по мнению исследователя, может существенно повлиять на общий метаболизм пациента (например, активное злокачественное новообразование, терминальная сердечная недостаточность и т.д.).
- Чрезмерное употребление алкоголя (запойное употребление или >7 единиц алкоголя в день) в течение последнего года.
- Использование других веществ или лекарств, известных прямым миотоксическим действием (например, фибраты, циклоспорины, лабеталол, пропофол, прокаинамид, интерферон-альфа, гидроксимочевина, зидовудин, колхицин, винкристин, амиодарон, кортикостероиды) или которые могут повлиять на повышение КК.
- Использование мелдония в течение последних 2 месяцев.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Группа A: Статин-ассоциированные мышечные симптомы (SAM)
Взрослые с повышенным уровнем креатинкиназы (КК >1,5× верхней границы нормы) с мышечными симптомами или без них, которые нельзя объяснить другими причинами.
Участники могут продолжать прием статинов или может потребоваться прекращение приема статинов или снижение дозы.
|
Забор образцов крови для измерения концентраций ацилкарнитинов и проведения рутинной биохимии, включая креатинкиназу и липидный профиль.
Опциональный забор мышечной ткани под местной анестезией из мышцы предплечья недоминирующей руки для оценки концентраций ацилкарнитинов и метаболизма жирных кислот в митохондриях.
|
|
Группа B: Пользователи статинов без мышечных симптомов
Взрослые, получающие стабильную монотерапию статинами в высоких дозах (аторвастатин 40-80 мг или розувастатин 20-40 мг) в течение не менее 8 недель, без мышечных симптомов и с нормальным уровнем КФК (<200 Ед/л).
|
Забор образцов крови для измерения концентраций ацилкарнитинов и проведения рутинной биохимии, включая креатинкиназу и липидный профиль.
Опциональный забор мышечной ткани под местной анестезией из мышцы предплечья недоминирующей руки для оценки концентраций ацилкарнитинов и метаболизма жирных кислот в митохондриях.
|
|
Группа C: Контрольная группа (без применения статинов)
Взрослые, которые не принимали никакую липидоснижающую терапию в течение последнего года, не имеют необъяснимых мышечных симптомов и имеют нормальный уровень КК (<200 Ед/л).
|
Забор образцов крови для измерения концентраций ацилкарнитинов и проведения рутинной биохимии, включая креатинкиназу и липидный профиль.
Опциональный забор мышечной ткани под местной анестезией из мышцы предплечья недоминирующей руки для оценки концентраций ацилкарнитинов и метаболизма жирных кислот в митохондриях.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Концентрации ацилкарнитина в крови
Временное ограничение: На исходном уровне (один визит)
|
Сравнение уровней ацилкарнитина в плазме у пациентов с мышечными симптомами, связанными с применением статинов, у пациентов, принимающих статины без симптомов, и у контрольной группы, не принимающей статины.
|
На исходном уровне (один визит)
|
|
Концентрации ацилкарнитина в мышечной ткани
Временное ограничение: На исходном уровне (визит для биопсии мышцы)
|
Сравнение уровней ацилкарнитинов в образцах биопсии мышц между группами исследования для оценки различий в метаболизме жирных кислот митохондрий.
|
На исходном уровне (визит для биопсии мышцы)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменения концентраций ацилкарнитинов после отмены статинов или снижения их дозы
Временное ограничение: Примерно через 4 и 8 недель после прекращения приема статинов или снижения дозы (до 24 недель при необходимости)
|
Оценка изменений уровней ацилкарнитинов в плазме у пациентов со статин-ассоциированными мышечными симптомами после прекращения или снижения статиновой терапии.
|
Примерно через 4 и 8 недель после прекращения приема статинов или снижения дозы (до 24 недель при необходимости)
|
|
Изменения концентраций ацилкарнитинов в мышцах (подгруппа участников)
Временное ограничение: 4–8 недель после прекращения приема статинов или снижения дозы (до 24 недель)
|
Оценка изменений уровней ацилкарнитина в мышцах у пациентов, проходящих повторную мышечную биопсию после отмены статинов или снижения дозы.
|
4–8 недель после прекращения приема статинов или снижения дозы (до 24 недель)
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Учебный стул: Gustavs Latkovskis, PhD, MD, Faculty of Medicine, University of Latvia
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- VPP-EM-BIOMEDICĪNA-2022/1-0001
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .