Changements métaboliques et mitochondriaux dans la myopathie induite par les statines
Mesure des niveaux d'acylcarnitine et de la fonctionnalité mitochondriale en lien avec la myopathie musculaire squelettique induite par les statines
L'objectif de cette étude observationnelle est de déterminer si les symptômes musculaires liés aux statines sont associés à des problèmes de métabolisme des graisses dans les cellules musculaires, impliquant spécifiquement les acylcarnitines, chez les adultes prenant ou ne prenant pas de statines. Les principales questions auxquelles elle vise à répondre sont :
Les patients présentant des symptômes musculaires associés aux statines ont-ils des taux d'acylcarnitine plus élevés dans le sang et les muscles par rapport aux utilisateurs de statines sans symptômes et aux personnes ne prenant pas de statines ? Les taux d'acylcarnitine diminuent-ils après l'arrêt ou la réduction du traitement par statines chez les patients affectés ?
Les chercheurs compareront les patients présentant des symptômes musculaires associés aux statines, les utilisateurs de statines sans symptômes et les individus ne prenant pas de statines pour voir si les différences dans les taux d'acylcarnitine et le métabolisme musculaire sont associées aux symptômes musculaires.
Les participants :
Fourniront des échantillons de sang pour des tests biochimiques et l'analyse des acylcarnitines Partageront des informations sur leur santé, leurs médicaments et leur mode de vie (Optionnel) subiront une biopsie musculaire pour étudier le métabolisme musculaire Certains participants présentant des symptômes musculaires auront des prises de sang répétées et éventuellement une nouvelle biopsie musculaire après réduction de la dose de statines ou arrêt du traitement pour suivre les changements au fil du temps
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les statines sont des médicaments hypolipidémiants largement utilisés qui réduisent le risque cardiovasculaire, mais leur utilisation peut être limitée par les symptômes musculaires associés aux statines (SAMS), qui vont de la myalgie légère à des élévations significatives de la créatine kinase (CK). Les mécanismes biologiques sous-jacents des SAMS ne sont pas entièrement compris. Un mécanisme proposé implique une altération du métabolisme mitochondrial des acides gras, qui peut conduire à l'accumulation d'acylcarnitines - métabolites intermédiaires impliqués dans le transport et l'oxydation des acides gras au sein des mitochondries.
Cette étude vise à déterminer si les symptômes musculaires associés aux statines sont liés à des perturbations du métabolisme des acylcarnitines dans le sang et le tissu musculaire squelettique. Plus précisément, l'étude évaluera si les patients atteints de SAMS présentent des concentrations plus élevées d'acylcarnitines par rapport aux utilisateurs de statines sans symptômes musculaires et aux individus ne recevant pas de traitement par statines, et si ces concentrations changent après l'arrêt ou la réduction du traitement par statines.
Il s'agit d'une étude observationnelle cas-témoins monocentrique menée au Centre de Cardiologie de Lettonie de l'Hôpital Clinique Universitaire Pauls Stradiņš. La population étudiée comprend trois groupes : (1) les patients présentant des taux élevés de CK avec ou sans symptômes musculaires suggérant une myopathie associée aux statines, (2) les patients recevant un traitement stable par statines à dose élevée sans symptômes musculaires, et (3) les participants témoins n'utilisant pas de traitement hypolipidémiant et sans symptômes musculaires inexpliqués.
Tous les participants ont effectué une seule visite d'étude au cours de laquelle les données démographiques, les antécédents médicaux, l'utilisation de médicaments (y compris les statines et autres traitements hypolipidémiants) et les facteurs liés au mode de vie (comme le tabagisme, la consommation d'alcool et l'activité physique) ont été enregistrés. Des échantillons de sang ont été prélevés pour des analyses biochimiques de routine (y compris CK, alanine aminotransférase, créatinine et profil lipidique) et pour la mesure des concentrations plasmatiques d'acylcarnitines. Les échantillons de plasma ont été traités et stockés à -80°C pour des analyses actuelles et futures.
Les participants ont été évalués pour les symptômes musculaires associés aux statines à l'aide de l'indice clinique des symptômes musculaires associés aux statines (SAMS-CI). Chez un sous-groupe de participants ayant donné un consentement éclairé supplémentaire, une biopsie musculaire a été réalisée sous anesthésie locale sur le muscle de l'avant-bras non dominant. Les échantillons de tissu musculaire ont été utilisés pour évaluer les concentrations d'acylcarnitines et le métabolisme mitochondrial des acides gras.
Les participants du groupe SAMS (Groupe A) qui nécessitaient l'arrêt ou la réduction de dose du traitement par statines dans le cadre des soins cliniques de routine ont bénéficié d'un suivi prospectif. Des prélèvements sanguins répétés ont été effectués environ 4 et 8 semaines après l'arrêt ou l'ajustement de dose des statines, et ont été poursuivis à intervalles de 4 semaines (jusqu'à 24 semaines) jusqu'à la normalisation des taux de CK. Chez certains participants sélectionnés, une biopsie musculaire répétée a été réalisée dans les 4 à 8 semaines suivant l'arrêt ou la réduction de dose des statines pour évaluer les changements dans le métabolisme mitochondrial et les concentrations d'acylcarnitines.
Les données seront analysées pour comparer les concentrations d'acylcarnitines entre les groupes et pour évaluer les changements au fil du temps dans le groupe SAMS. Les variables quantitatives seront résumées à l'aide de moyennes et d'écarts types ou de médianes et d'intervalles interquartiles, selon la distribution des données. Les comparaisons intergroupes seront effectuées à l'aide de tests statistiques paramétriques ou non paramétriques appropriés, et les mesures répétées seront analysées à l'aide de méthodes statistiques appariées. Une valeur p <0,05 sera considérée comme statistiquement significative.
Les résultats de cette étude devraient améliorer la compréhension de la physiopathologie des symptômes musculaires associés aux statines et pourraient contribuer au développement de meilleures stratégies de diagnostic et de prise en charge pour les patients présentant une intolérance aux statines.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
-
Riga, Lettonie
- University of Latvia (Faculty of Medicine and Institute of Cardiology and Regenerative Medicine)
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La population de l'étude est constituée de participants adultes (≥18 ans) d'ethnie caucasienne recrutés au Centre de Cardiologie de Lettonie de l'Hôpital Clinique Universitaire Pauls Stradiņš. L'étude comprend trois groupes : (1) les patients présentant des taux élevés de créatine kinase avec ou sans symptômes musculaires évoquant une myopathie musculaire associée aux statines, (2) les patients recevant un traitement stable à forte dose de statines sans symptômes musculaires, et (3) les personnes ne recevant pas de traitement hypolipidémiant et sans symptômes musculaires inexpliqués.
Les participants peuvent être des patients hospitalisés ou des patients ambulatoires, y compris des références provenant d'autres établissements médicaux. Tous les participants doivent fournir un consentement éclairé écrit, et un sous-ensemble de participants peut en outre consentir à subir une biopsie musculaire pour une analyse plus approfondie du métabolisme mitochondrial dans le tissu musculaire.
La description
Critères d'inclusion :
- Âge d'au moins 18 ans.
- Représentant de la race caucasienne.
- Le patient accepte de participer à l'étude en signant un formulaire de consentement éclairé pour la participation à l'étude. (Le patient ne peut être inclus dans la sous-étude de biopsie musculaire que si le formulaire de consentement éclairé supplémentaire pertinent a également été signé.)
Critères d'inclusion spécifiques pour chacun des sous-groupes de l'étude :
- Groupe A : les patients présentent des taux de créatine kinase élevés >1,5 fois au-dessus de la limite supérieure de la normale (femmes >325 U/L et hommes >504 U/L) avec ou sans symptômes musculaires n'ayant pas d'autre explication évidente (y compris une activité physique intense au cours des 7 derniers jours).
- Groupe B : monothérapie par atorvastatine 40-80 mg ou rosuvastatine 20-40 mg pendant au moins 8 semaines à dose constante et aucun symptôme musculaire (douleur, faiblesse, fatigue, crampes) pendant cette période, CK <200 U/L.
- Groupe C : aucun agent hypolipidémiant n'a été utilisé au cours de la dernière année et il n'y a eu aucun symptôme musculaire (douleur, faiblesse, fatigue, crampes) d'origine inconnue durant >1 semaine pendant cette période, CK <200 U/L.
Critères d'exclusion :
- Toute maladie qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait également provoquer une augmentation significative de la CK ou des symptômes musculaires.
Utilisation d'autres agents hypocholestérolémiants spécifiques à chacun des groupes d'étude :
- Groupe A : utilisation d'extrait de levure de riz rouge, de fibrates ou d'acide bempédoïque au cours des 8 dernières semaines.
- Groupe B : utilisation d'autres agents hypocholestérolémiants non statines (extrait de levure de riz rouge, ézétimibe, fibrates, inhibiteurs de PCSK9, inclisiran, acide bempédoïque) au cours des 8 dernières semaines.
- Groupe C : utilisation de tout agent hypocholestérolémiant (statines, extrait de levure de riz rouge, ézétimibe, fibrates, inhibiteurs de PCSK9, inclisiran, acide bempédoïque) au cours des 12 dernières semaines.
- Activité physique intense au cours des 7 derniers jours.
- Infarctus aigu du myocarde ou accident vasculaire cérébral au cours des 4 dernières semaines.
- Chirurgie majeure dans les 4 dernières semaines (les procédures cardiaques invasives ne sont pas un critère d'exclusion).
- Patients atteints d'une maladie grave qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter de manière significative le métabolisme global du patient (par exemple, malignité active, insuffisance cardiaque terminale, etc.).
- Consommation excessive d'alcool (beuverie ou >7 unités d'alcool par jour) au cours de la dernière année.
- Utilisation d'autres substances ou médicaments connus pour avoir des effets myotoxiques directs (par exemple, fibrates, cyclosporines, labétalol, propofol, procaïnamide, interféron-alpha, hydroxyurée, zidovudine, colchicine, vincristine, amiodarone, corticostéroïdes) ou pouvant affecter l'élévation de la CK.
- Utilisation de meldonium au cours des 2 derniers mois.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Groupe A : Symptômes musculaires associés aux statines (SAM)
Adultes présentant une créatine kinase élevée (CK > 1,5 × limite supérieure de la normale) avec ou sans symptômes musculaires qui ne peuvent être expliqués par d'autres causes.
Les participants peuvent continuer à utiliser des statines ou peuvent nécessiter l'arrêt des statines ou une réduction de la dose.
|
Prélèvement d'échantillons sanguins pour la mesure des concentrations d'acylcarnitine et la biochimie de routine, y compris la créatine kinase et le profil lipidique.
Prélèvement optionnel de tissu musculaire sous anesthésie locale au niveau du muscle de l'avant-bras non dominant pour l'évaluation des concentrations d'acylcarnitine et du métabolisme mitochondrial des acides gras.
|
|
Groupe B : Utilisateurs de statines sans symptômes musculaires
Adultes recevant une monothérapie stable à forte dose de statine (atorvastatine 40-80 mg ou rosuvastatine 20-40 mg) pendant au moins 8 semaines, sans symptômes musculaires et avec des taux normaux de CK (<200 U/L).
|
Prélèvement d'échantillons sanguins pour la mesure des concentrations d'acylcarnitine et la biochimie de routine, y compris la créatine kinase et le profil lipidique.
Prélèvement optionnel de tissu musculaire sous anesthésie locale au niveau du muscle de l'avant-bras non dominant pour l'évaluation des concentrations d'acylcarnitine et du métabolisme mitochondrial des acides gras.
|
|
Groupe C : Groupe témoin (Pas d'utilisation de statine)
Adultes n'ayant utilisé aucun traitement hypolipidémiant au cours de l'année écoulée, ne présentant aucun symptôme musculaire inexpliqué et ayant des taux normaux de CK (<200 U/L).
|
Prélèvement d'échantillons sanguins pour la mesure des concentrations d'acylcarnitine et la biochimie de routine, y compris la créatine kinase et le profil lipidique.
Prélèvement optionnel de tissu musculaire sous anesthésie locale au niveau du muscle de l'avant-bras non dominant pour l'évaluation des concentrations d'acylcarnitine et du métabolisme mitochondrial des acides gras.
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Concentrations d'acylcarnitine dans le sang
Délai: Au départ (visite unique)
|
Comparaison des taux plasmatiques d'acylcarnitine entre les patients présentant des symptômes musculaires liés aux statines, les utilisateurs de statines sans symptômes et les témoins n'utilisant pas de statines.
|
Au départ (visite unique)
|
|
Concentrations d'acylcarnitine dans le tissu musculaire
Délai: À la visite initiale (biopsie musculaire)
|
Comparaison des niveaux d'acylcarnitine dans les échantillons de biopsie musculaire entre les groupes d'étude pour évaluer les différences dans le métabolisme mitochondrial des acides gras.
|
À la visite initiale (biopsie musculaire)
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Changements des concentrations d'acylcarnitine après l'arrêt des statines ou la réduction de la posologie
Délai: Environ 4 semaines et 8 semaines après l'arrêt ou la réduction de la dose de statine (jusqu'à 24 semaines si nécessaire)
|
Évaluation des modifications des niveaux d'acylcarnitine plasmatique chez les patients présentant des symptômes musculaires associés aux statines après l'arrêt ou la réduction du traitement par statines.
|
Environ 4 semaines et 8 semaines après l'arrêt ou la réduction de la dose de statine (jusqu'à 24 semaines si nécessaire)
|
|
Modifications des concentrations musculaires d'acylcarnitine (sous-groupe de participants)
Délai: 4 à 8 semaines après l'arrêt ou la réduction de la dose de statine (jusqu'à 24 semaines)
|
Évaluation des changements des niveaux d'acylcarnitine musculaire chez les patients subissant une biopsie musculaire répétée après l'arrêt ou la réduction de la dose de statines.
|
4 à 8 semaines après l'arrêt ou la réduction de la dose de statine (jusqu'à 24 semaines)
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Gustavs Latkovskis, PhD, MD, Faculty of Medicine, University of Latvia
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies musculo-squelettiques
- Maladies du système nerveux
- Maladies neuromusculaires
- Maladies musculaires
- Techniques d'investigation
- Manipulation des échantillons
- Techniques de laboratoire clinique
- Techniques et procédures de diagnostic
- Diagnostic
- Perforation
- Procédures chirurgicales, opératoires
- Collection d'échantillons de sang
Autres numéros d'identification d'étude
- VPP-EM-BIOMEDICĪNA-2022/1-0001
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .