Potilaista Johdetut Organoidit Kemoterapian Resistenssin Toiminnalliseen Karakterisointiin Rintasyövässä (BC-PDO)

Rintasyöpä on yksi maailmanlaajuisesti yleisimmistä pahanlaatuisista kasvaimista, ja neoadjuvantti kemoterapia (NACT) on standardihoitomenetelmä paikallisesti edenneen taudin potilailla. Patologisen täydellisen vasteen (pCR) saavuttaminen NACT:n jälkeen korreloi vahvasti parantuneiden pitkän aikavälin tulosten kanssa. Kuitenkin huomattavaa vaihtelua hoidon vasteessa havaitaan potilaiden välillä, jopa potilailla, joilla on samanlaiset molekylaariset alatyyppit, mikä korostaa toiminnallisten lähestymistapojen tarvetta paremman kemoterapiakestävyyden ymmärtämiseksi ja ennustamiseksi.

Nykyiset ennustemallit, jotka perustuvat molekulaariseen ja genomiseen profilointiin, ovat rajoittuneita kyvyssään kuvata kasvainten dynaamista ja toiminnallista käyttäytymistä. Potilaasta johdetut organoidimallit (PDO) ovat nousseet lupaavaksi alustaksi, joka säilyttää kasvainarkkitehtuurin, heterogeenisuuden ja biologiset ominaisuudet, mahdollistaen potilaskohtaisen toiminnallisen lääketestauksen hallitussa ex vivo -ympäristössä.

Tässä prospektiivisessa havainnoivassa tutkimuksessa rekrytoidaan 40 aikuista naispotilasta, joilla on diagnosoitu paikallisesti edennyt rintasyöpä ja jotka on ajoitettu saamaan neoadjuvanttia kemoterapiaa. Rutiinidiagnostiikka- tai hoitomenetelmissä saatuja kasvainkudoksia käytetään PDO-viljelmien perustamiseen. Tutkimustarkoituksiin ei suoriteta ylimääräisiä invasiivisia menettelyjä.

PDO-malleille suoritetaan standardoidut lääkevasteanalyysit kemoterapian herkkyyden ja kestävyyden arvioimiseksi. Kvantitatiiviset päätepisteet sisältävät annos-vaste-käyrät (IC50-arvot), solujen elinkelpoisuusanalyysit ja apoptoottisen aktiivisuuden mittaukset, erityisesti kaspasi-3/7:n aktivaation. Nämä toiminnalliset parametrit yhdistetään resistenssifenotyyppien määrittämiseksi yksittäisen potilaan tasolla.

Kliininen ja patologinen vastedata, mukaan lukien pCR-tila, kerätään ja korreloidaan PDO:sta johdettujen toiminnallisten tulosten kanssa PDO-alustan ennustavan suorituskyvyn arvioimiseksi. Rinnakkain analysoidaan rutiinikliinisessä hoidossa saatuja seeruminäytteitä apoptoottisille biomarkkereille, ja niiden yhteyttä hoitovasteeseen arvioidaan.

Lisäksi valittuja FDA:n ja EMA:n hyväksymiä pieniä molekyylejä, erityisesti niitä, joita ei tällä hetkellä käytetä rintasyövän hoidossa, testataan PDO-malleilla niiden mahdollisen kyvyn voittaa kemoterapiakestävyys tutkimiseksi. Tämä lähestymistapa pyrkii tunnistamaan ehdokasaineita lääkkeiden uudelleenkäyttöön ja luomaan toiminnallisen lääkeherkkyysprofiilin jokaiselle potilaalle.

Tämän tutkimuksen lopullinen tavoite on kehittää toistettava ja kliinisesti merkityksellinen toiminnallinen analyysijärjestelmä, joka integroi ex vivo -lääkevasteaineiston kliinisiin tuloksiin. Tämä alusta voi edistää hoidon vasteen ennustamisen parantamista, resistenssimekanismien tunnistamista ja personoitujen terapeuttisten strategioiden kehittämistä rintasyövässä.