Patient-afledte organoider til funktionel karakterisering af kemoterapiresistens i brystkræft (BC-PDO)

Brystkræft er en af de mest almindelige maligniteter på verdensplan, og neoadjuvant kemoterapi (NACT) er en standardbehandlingsmetode hos patienter med lokal avanceret sygdom.
At opnå patologisk komplet respons (pCR) efter NACT er stærkt forbundet med forbedrede langsigtede udfald.
Der observeres dog betydelig variation i behandlingsrespons mellem patienter, selv blandt patienter med lignende molekylære undertyper, hvilket understreger behovet for funktionelle tilgange til bedre at forstå og forudsige kemoterapiresistens.

Nuværende prædiktive modeller baseret på molekylær og genomisk profilering har begrænsninger i deres evne til at fange tumorers dynamiske og funktionelle adfærd.
Patientafledte organoid (PDO) modeller er fremstået som en lovende platform, der bevarer tumorarkitektur, heterogenitet og biologiske egenskaber, hvilket muliggør patient-specifik funktionel lægemiddeltestning i et kontrolleret ex vivo miljø.

I dette prospektive observationsstudie vil 40 voksne kvindelige patienter diagnosticeret med lokal avanceret brystkræft og planlagt til at modtage neoadjuvant kemoterapi blive inkluderet.
Tumørvæv opnået under rutinemæssige diagnostiske eller terapeutiske procedurer vil blive brugt til at etablere PDO-kulturer.
Der vil ikke blive udført yderligere invasive procedurer til forskningsformål.

PDO-modeller vil blive udsat for standardiserede lægemiddelresponsforsøg for at evaluere kemoterapifølsomhed og resistens.
Kvantitative endepunkter vil inkludere dosis-responskurver (IC50-værdier), cellelevibilitetsforsøg og apoptotisk aktivitetsmålinger, især Caspase-3/7 aktivering.
Disse funktionelle parametre vil blive integreret for at definere resistensfænotyper på det individuelle patientniveau.

Kliniske og patologiske responsdata, inklusive pCR-status, vil blive indsamlet og korreleret med PDO-afledte funktionelle resultater for at vurdere den prædiktive præstation af PDO-platformen.
Parallel hermed vil serumprøver opnået under rutinemæssig klinisk behandling blive analyseret for apoptotiske biomarkører, og deres association med behandlingsrespons vil blive evalueret.

Derudover vil udvalgte FDA- og EMA-godkendte småmolekyler, især dem der ikke i øjeblikket bruges i brystkræftbehandling, blive testet på PDO-modeller for at undersøge deres potentiale til at overvinde kemoterapiresistens.
Denne tilgang sigter mod at identificere kandidatagenter til lægemiddelgenanvendelse og at generere en funktionel lægemiddelfølsomhedsprofil for hver patient.

Det ultimative mål med dette studie er at udvikle et reproducerbart og klinisk relevant funktionelt assaysystem, der integrerer ex vivo lægemiddelresponsdata med kliniske udfald.
Denne platform kan bidrage til forbedret forudsigelse af behandlingsrespons, identifikation af resistensmekanismer og udvikling af personlige terapeutiske strategier ved brystkræft.