Patientenabgeleitete Organoide zur funktionellen Charakterisierung der Chemotherapieresistenz bei Brustkrebs (BC-PDO)

Brustkrebs ist weltweit eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen, und die neoadjuvante Chemotherapie (NACT) ist ein Standardbehandlungsansatz bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittener Erkrankung. Das Erreichen eines pathologischen Komplettansprechens (pCR) nach NACT ist stark mit verbesserten Langzeitergebnissen verbunden. Allerdings wird eine erhebliche interindividuelle Variabilität im Therapieansprechen beobachtet, selbst bei Patientinnen mit ähnlichen molekularen Subtypen, was den Bedarf an funktionellen Ansätzen zur besseren Verständnis und Vorhersage der Chemotherapieresistenz unterstreicht.

Aktuelle prädiktive Modelle, die auf molekularer und genomischer Profilerstellung basieren, sind in ihrer Fähigkeit, das dynamische und funktionelle Verhalten von Tumoren zu erfassen, begrenzt. Patient:innen-abgeleitete Organoid (PDO)-Modelle haben sich als vielversprechende Plattform etabliert, die Tumorarchitektur, Heterogenität und biologische Eigenschaften bewahrt und patientenspezifische funktionelle Medikamententests in einer kontrollierten ex-vivo-Umgebung ermöglicht.

In diese prospektive Beobachtungsstudie werden 40 erwachsene Patientinnen mit diagnostiziertem lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, bei denen eine neoadjuvante Chemotherapie geplant ist, eingeschlossen. Während routinemäßiger diagnostischer oder therapeutischer Eingriffe gewonnene Tumorgewebe werden zur Etablierung von PDO-Kulturen verwendet. Für Forschungszwecke werden keine zusätzlichen invasiven Verfahren durchgeführt.

PDO-Modelle werden standardisierten Medikamentenansprech-Assays unterzogen, um Chemotherapiesensitivität und -resistenz zu bewerten. Quantitative Endpunkte umfassen Dosis-Wirkungs-Kurven (IC50-Werte), Zellviabilitäts-Assays und Messungen der apoptotischen Aktivität, insbesondere Caspase-3/7-Aktivierung. Diese funktionellen Parameter werden integriert, um Resistenzphänotypen auf individueller Patientinnenebene zu definieren.

Klinische und pathologische Ansprechdaten, einschließlich des pCR-Status, werden erfasst und mit den PDO-abgeleiteten funktionellen Ergebnissen korreliert, um die prädiktive Leistung der PDO-Plattform zu bewerten. Parallel dazu werden während der routinemäßigen klinischen Versorgung gewonnene Serumproben auf apoptotische Biomarker analysiert, und deren Assoziation mit dem Therapieansprechen wird bewertet.

Zusätzlich werden ausgewählte von der FDA und EMA zugelassene niedermolekulare Wirkstoffe, insbesondere solche, die derzeit nicht in der Brustkrebsbehandlung eingesetzt werden, an PDO-Modellen getestet, um ihr Potenzial zur Überwindung der Chemotherapieresistenz zu untersuchen. Dieser Ansatz zielt darauf ab, Kandidatenwirkstoffe für ein Drug Repurposing zu identifizieren und für jede Patientin ein funktionelles Medikamentensensitivitätsprofil zu erstellen.

Das ultimative Ziel dieser Studie ist die Entwicklung eines reproduzierbaren und klinisch relevanten funktionellen Assay-Systems, das ex-vivo-Medikamentenansprechdaten mit klinischen Ergebnissen integriert. Diese Plattform könnte zu einer verbesserten Vorhersage des Therapieansprechens, zur Identifizierung von Resistenzmechanismen und zur Entwicklung personalisierter therapeutischer Strategien bei Brustkrebs beitragen.