Pasientavledede organoider for å funksjonelt karakterisere kjemoterapiresistens i brystkreft (BC-PDO)

Brystkreft er en av de vanligste ondartede svulstene i verden, og neoadjuvant kjemoterapi (NACT) er en standard behandlingsmetode for pasienter med lokalt avansert sykdom. Å oppnå patologisk komplett respons (pCR) etter NACT er sterkt assosiert med forbedrede langsiktige utfall. Imidlertid observeres betydelig variasjon i behandlingsrespons mellom pasienter, selv blant pasienter med lignende molekylære undertyper, noe som understreker behovet for funksjonelle tilnærminger for bedre å forstå og forutsi kjemoterapiresistens.

Nåværende prediktive modeller basert på molekylær og genomisk profilering er begrenset i sin evne til å fange den dynamiske og funksjonelle oppførselen til svulster. Pasientderiverte organoide (PDO) modeller har dukket opp som en lovende plattform som bevarer svulstarkitektur, heterogenitet og biologiske egenskaper, og muliggjør pasientspesifikk funksjonell legemiddeltesting i et kontrollert ex vivo miljø.

I denne prospektive observasjonsstudien vil 40 voksne kvinnelige pasienter diagnostisert med lokalt avansert brystkreft og planlagt for neoadjuvant kjemoterapi bli inkludert. Svulstvev hentet under rutinemessige diagnostiske eller terapeutiske prosedyrer vil bli brukt til å etablere PDO-kulturer. Ingen ytterligere invasive prosedyrer vil bli utført for forskningsformål.

PDO-modeller vil bli utsatt for standardiserte legemiddelresponsassayer for å evaluere kjemoterapifølsomhet og resistens. Kvantitative endepunkter vil inkludere dose-responskurver (IC50-verdier), cellelevedyktighetsassayer og målinger av apoptotisk aktivitet, spesielt Caspase-3/7-aktivering. Disse funksjonelle parameterne vil bli integrert for å definere resistensfenotyper på individuelt pasientnivå.

Kliniske og patologiske responsdata, inkludert pCR-status, vil bli samlet og korrelert med PDO-deriverte funksjonelle resultater for å vurdere den prediktive ytelsen til PDO-plattformen. Parallelt vil serumprøver hentet under rutinemessig klinisk behandling bli analysert for apoptotiske biomarkører, og deres assosiasjon med behandlingsrespons vil bli evaluert.

I tillegg vil utvalgte FDA- og EMA-godkjente småmolekyler, spesielt de som for øyeblikket ikke brukes i brystkreftbehandling, bli testet på PDO-modeller for å undersøke deres potensial til å overvinne kjemoterapiresistens. Denne tilnærmingen har som mål å identifisere kandidatmidler for legemiddelgjenbruk og generere en funksjonell legemiddelfølsomhetsprofil for hver pasient.

Det endelige målet med denne studien er å utvikle et reproduserbart og klinisk relevant funksjonelt assaysystem som integrerer ex vivo legemiddelresponsdata med kliniske utfall. Denne plattformen kan bidra til forbedret prediksjon av behandlingsrespons, identifisering av resistensmekanismer og utvikling av personaliserte terapeutiske strategier i brystkreft.