Organoidy pochodzące od pacjentów do funkcjonalnej charakterystyki oporności na chemioterapię w raku piersi (BC-PDO)

Rak piersi jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych na świecie, a neoadjuwantowa chemioterapia (NACT) jest standardowym podejściem terapeutycznym u pacjentek z miejscowo zaawansowaną chorobą. Osiągnięcie patologicznej całkowitej odpowiedzi (pCR) po NACT jest silnie związane z poprawą długoterminowych wyników leczenia. Jednak obserwuje się znaczną zmienność odpowiedzi na leczenie między pacjentkami, nawet wśród osób z podobnymi podtypami molekularnymi, co podkreśla potrzebę stosowania podejść funkcjonalnych w celu lepszego zrozumienia i przewidywania oporności na chemioterapię.

Obecne modele predykcyjne oparte na profilowaniu molekularnym i genomowym mają ograniczoną zdolność do uchwycenia dynamicznego i funkcjonalnego zachowania guzów. Modele organoidów pochodzących od pacjenta (PDO) wyłoniły się jako obiecująca platforma, która zachowuje architekturę guza, heterogenność i cechy biologiczne, umożliwiając pacjentom specyficzne funkcjonalne testowanie leków w kontrolowanym środowisku ex vivo.

W tym prospektywnym badaniu obserwacyjnym zostanie włączonych 40 dorosłych pacjentek z rozpoznaniem miejscowo zaawansowanego raka piersi, które mają otrzymać neoadjuwantową chemioterapię. Tkanki guza uzyskane podczas rutynowych procedur diagnostycznych lub terapeutycznych zostaną wykorzystane do założenia hodowli PDO. Do celów badawczych nie będą wykonywane żadne dodatkowe procedury inwazyjne.

Modele PDO zostaną poddane standaryzowanym testom odpowiedzi na leki w celu oceny wrażliwości i oporności na chemioterapię. Ilościowe punkty końcowe będą obejmować krzywe dawka-odpowiedź (wartości IC50), testy żywotności komórek oraz pomiary aktywności apoptotycznej, w szczególności aktywację kaspazy-3/7. Te parametry funkcjonalne zostaną zintegrowane w celu zdefiniowania fenotypów oporności na poziomie indywidualnego pacjenta.

Dane kliniczne i patologiczne dotyczące odpowiedzi, w tym status pCR, zostaną zebrane i skorelowane z funkcjonalnymi wynikami pochodzącymi z PDO w celu oceny mocy predykcyjnej platformy PDO. Równolegle próbki surowicy pobrane podczas rutynowej opieki klinicznej zostaną przeanalizowane pod kątem biomarkerów apoptotycznych, a ich związek z odpowiedzią na leczenie zostanie oceniony.

Dodatkowo wybrane małe cząsteczki zatwierdzone przez FDA i EMA, zwłaszcza te nieużywane obecnie w leczeniu raka piersi, zostaną przetestowane na modelach PDO w celu zbadania ich potencjału w przezwyciężaniu oporności na chemioterapię. To podejście ma na celu identyfikację kandydatów do ponownego wykorzystania leków oraz stworzenie funkcjonalnego profilu wrażliwości na leki dla każdego pacjenta.

Ostatecznym celem tego badania jest opracowanie powtarzalnego i klinicznie istotnego systemu testów funkcjonalnych, który integruje dane dotyczące odpowiedzi na leki ex vivo z wynikami klinicznymi. Ta platforma może przyczynić się do lepszego przewidywania odpowiedzi na leczenie, identyfikacji mechanizmów oporności oraz opracowania spersonalizowanych strategii terapeutycznych w raku piersi.