Organoides Derivados de Pacientes para Caracterizar Funcionalmente a Resistência à Quimioterapia no Cancro da Mama (BC-PDO)

O cancro da mama é uma das neoplasias malignas mais comuns em todo o mundo, e a quimioterapia neoadjuvante (NACT) é uma abordagem terapêutica padrão em doentes com doença localmente avançada. A obtenção de uma resposta patológica completa (pCR) após NACT está fortemente associada a melhores resultados a longo prazo. No entanto, observa-se uma variabilidade significativa na resposta ao tratamento entre doentes, mesmo entre aqueles com subtipos moleculares semelhantes, o que realça a necessidade de abordagens funcionais para melhor compreender e prever a resistência à quimioterapia.

Os modelos preditivos atuais baseados em perfis moleculares e genómicos são limitados na sua capacidade de capturar o comportamento dinâmico e funcional dos tumores. Os modelos de organoides derivados de doentes (PDO) surgiram como uma plataforma promissora que preserva a arquitetura, heterogeneidade e características biológicas do tumor, permitindo testes funcionais de fármacos específicos para cada doente num ambiente ex vivo controlado.

Neste estudo observacional prospetivo, serão recrutadas 40 doentes adultas do sexo feminino diagnosticadas com cancro da mama localmente avançado e programadas para receber quimioterapia neoadjuvante. Os tecidos tumorais obtidos durante procedimentos diagnósticos ou terapêuticos de rotina serão utilizados para estabelecer culturas de PDO. Nenhum procedimento invasivo adicional será realizado para fins de investigação.

Os modelos PDO serão submetidos a ensaios padronizados de resposta a fármacos para avaliar a sensibilidade e resistência à quimioterapia. Os endpoints quantitativos incluirão curvas dose-resposta (valores IC50), ensaios de viabilidade celular e medições da atividade apoptótica, particularmente a ativação da Caspase-3/7. Estes parâmetros funcionais serão integrados para definir fenótipos de resistência ao nível individual de cada doente.

Os dados de resposta clínica e patológica, incluindo o estado de pCR, serão recolhidos e correlacionados com os resultados funcionais derivados dos PDO para avaliar o desempenho preditivo da plataforma PDO. Em paralelo, amostras de soro obtidas durante os cuidados clínicos de rotina serão analisadas quanto a biomarcadores apoptóticos, e a sua associação com a resposta ao tratamento será avaliada.

Além disso, pequenas moléculas selecionadas aprovadas pela FDA e EMA, particularmente aquelas atualmente não utilizadas no tratamento do cancro da mama, serão testadas em modelos PDO para investigar o seu potencial em ultrapassar a resistência à quimioterapia. Esta abordagem visa identificar agentes candidatos para a reutilização de fármacos e gerar um perfil funcional de sensibilidade a fármacos para cada doente.

O objetivo final deste estudo é desenvolver um sistema de ensaio funcional reproduzível e clinicamente relevante que integre dados de resposta a fármacos ex vivo com resultados clínicos. Esta plataforma pode contribuir para uma melhor previsão da resposta ao tratamento, identificação de mecanismos de resistência e desenvolvimento de estratégias terapêuticas personalizadas no cancro da mama.