Patient-Derived Organoids to Functionally Characterize Chemotherapy Resistance in Breast Cancer (BC-PDO)

Bröstcancer är en av de vanligaste maligniteterna världen över, och neoadjuvant kemoterapi (NACT) är ett standardbehandlingsförfarande för patienter med lokalt avancerad sjukdom. Att uppnå patologiskt komplett respons (pCR) efter NACT är starkt associerat med förbättrade långtidsutfall. Emellertid observeras betydande variation i behandlingsrespons mellan patienter, även bland patienter med liknande molekylära subtyper, vilket belyser behovet av funktionella tillvägagångssätt för att bättre förstå och förutspå kemoterapiresistens.

Nuvarande prediktiva modeller baserade på molekylär och genomisk profilering är begränsade i sin förmåga att fånga tumörernas dynamiska och funktionella beteende. Patientderiverade organoidmodeller (PDO) har framträtt som en lovande plattform som bevarar tumörarkitektur, heterogenitet och biologiska egenskaper, vilket möjliggör patientspecifik funktionell läkemedelsprövning i en kontrollerad ex vivo-miljö.

I denna prospektiva observationsstudie kommer 40 vuxna kvinnliga patienter diagnostiserade med lokalt avancerad bröstcancer och planerade att få neoadjuvant kemoterapi att inkluderas. Tumörvävnader erhållna under rutinmässiga diagnostiska eller terapeutiska ingrepp kommer att användas för att etablera PDO-kulturer. Inga ytterligare invasiva ingrepp kommer att utföras för forskningsändamål.

PDO-modeller kommer att utsättas för standardiserade läkemedelsresponsanalyser för att utvärdera kemoterapikänslighet och resistens. Kvantitativa slutpunkter kommer att inkludera dos-responskurvor (IC50-värden), cellviabilitetsanalyser och apoptotiska aktivitetsmätningar, särskilt Caspas-3/7-aktivering. Dessa funktionella parametrar kommer att integreras för att definiera resistensfenotyper på individuell patientnivå.

Kliniska och patologiska responsdata, inklusive pCR-status, kommer att samlas in och korreleras med PDO-härledda funktionella resultat för att bedöma den prediktiva prestandan hos PDO-plattformen. Parallellt kommer serumprover erhållna under rutinmässig klinisk vård att analyseras för apoptotiska biomarkörer, och deras association med behandlingsrespons kommer att utvärderas.

Dessutom kommer utvalda FDA- och EMA-godkända småmolekyler, särskilt sådana som för närvarande inte används i bröstcancerbehandling, att testas på PDO-modeller för att undersöka deras potential att övervinna kemoterapiresistens. Detta tillvägagångssätt syftar till att identifiera kandidatläkemedel för läkemedelsåteranvändning och att generera en funktionell läkemedelskänslighetsprofil för varje patient.

Det slutgiltiga målet med denna studie är att utveckla ett reproducerbart och kliniskt relevant funktionellt analyssystem som integrerar ex vivo läkemedelsresponsdata med kliniska utfall. Denna plattform kan bidra till förbättrad prediktion av behandlingsrespons, identifiering av resistensmekanismer och utveckling av personanpassade terapeutiska strategier vid bröstcancer.