Páciensből származó organoidok a kemoterápiás rezisztencia funkcionális jellemzésére mellrákban (BC-PDO)

A mellrák az egyik leggyakoribb rosszindulatú daganatos megbetegedés világszerte, és a neoadjuváns kemoterápia (NACT) szabványos kezelési megközelítés a lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél. A patológiai teljes válasz (pCR) elérése a NACT után szorosan összefügg a javult hosszú távú kimenetelekkel. Azonban jelentős interpatient variabilitást figyelhetünk meg a kezelésre adott válaszban, még a hasonló molekuláris szubtípusú betegek között is, ami rávilágít a funkcionális megközelítések szükségességére a kemoterápiás rezisztencia jobb megértése és előrejelzése érdekében.

A molekuláris és genomikai profilozáson alapuló jelenlegi prediktív modellek korlátozottak a tumorok dinamikus és funkcionális viselkedésének rögzítésében. A betegből származó organoid (PDO) modellek ígéretes platformként jelentek meg, amelyek megőrzik a tumor szerkezetét, heterogenitását és biológiai jellemzőit, lehetővé téve a betegspecifikus funkcionális gyógyszeres tesztelést egy kontrollált ex vivo környezetben.

Ebben a prospektív megfigyelési tanulmányban 40 felnőtt női beteget fogunk felvenni, akiknél lokálisan előrehaladott mellrákot diagnosztizáltak és neoadjuváns kemoterápiát terveznek kapni. A rutin diagnosztikai vagy terápiás eljárások során nyert tumor szöveteket felhasználjuk PDO kultúrák létrehozására. Kutató célú további invazív eljárásokat nem végeznek.

A PDO modelleket standardizált gyógyszer-válasz teszteknek vetjük alá a kemoterápiás érzékenység és rezisztencia értékelése érdekében. A kvantitatív végpontok közé tartoznak a dózis-válasz görbék (IC50 értékek), a sejtéletképesség tesztek és az apoptotikus aktivitás mérések, különösen a Caspase-3/7 aktiváció. Ezeket a funkcionális paramétereket integráljuk az egyéni betegszintű rezisztencia fenotípusok meghatározásához.

Klinikai és patológiai válaszadási adatokat, beleértve a pCR státuszt, gyűjtünk és korrelálunk a PDO-ból származó funkcionális eredményekkel a PDO platform prediktív teljesítményének értékelése érdekében. Párhuzamosan, a rutin klinikai ellátás során nyert szérummintákat apoptotikus biomarkerekre elemezzük, és értékeljük azok asszociációját a kezelésre adott válasszal.

Emellett kiválasztott FDA- és EMA-jóváhagyott kis molekulákat, különösen azokat, amelyeket jelenleg nem használnak a mellrák kezelésében, tesztelünk PDO modelleken, hogy megvizsgáljuk azok potenciálját a kemoterápiás rezisztencia leküzdésére. Ez a megközelítés célja a gyógyszer-újracélzásra alkalmas jelölt anyagok azonosítása és egy funkcionális gyógyszerezékenységi profil generálása minden egyes beteg számára.

A tanulmány végső célja egy reprodukálható és klinikailag releváns funkcionális tesztrendszer kifejlesztése, amely integrálja az ex vivo gyógyszer-válasz adatokat a klinikai kimenetelekkel. Ez a platform hozzájárulhat a kezelésre adott válasz javított előrejelzéséhez, a rezisztencia mechanizmusok azonosításához és személyre szabott terápiás stratégiák kidolgozásához a mellrákban.