Patient-afgeleide Organoïden voor Functionele Karakterisering van Chemotherapieresistentie bij Borstkanker (BC-PDO)

Borstkanker is een van de meest voorkomende kwaadaardige tumoren wereldwijd, en neoadjuvante chemotherapie (NACT) is een standaardbehandelingsbenadering bij patiënten met lokaal gevorderde ziekte. Het bereiken van een pathologische volledige respons (pCR) na NACT is sterk geassocieerd met verbeterde langetermijnuitkomsten. Echter, er wordt aanzienlijke interpatiëntvariabiliteit in behandeltrespons waargenomen, zelfs bij patiënten met vergelijkbare moleculaire subtypes, wat de behoefte aan functionele benaderingen benadrukt om chemotherapieresistentie beter te begrijpen en voorspellen.

Huidige voorspellende modellen gebaseerd op moleculaire en genomische profilering zijn beperkt in hun vermogen om het dynamische en functionele gedrag van tumoren vast te leggen. Patiëntafgeleide organoïde (PDO) modellen zijn naar voren gekomen als een veelbelovend platform dat tumorarchitectuur, heterogeniteit en biologische kenmerken behoudt, waardoor patiëntspecifieke functionele geneesmiddeltesten mogelijk worden in een gecontroleerde ex vivo-omgeving.

In deze prospectieve observationele studie zullen 40 volwassen vrouwelijke patiënten met de diagnose lokaal gevorderde borstkanker en gepland om neoadjuvante chemotherapie te ontvangen, worden ingeschreven. Tumorweefsels verkregen tijdens routinematige diagnostische of therapeutische procedures zullen worden gebruikt om PDO-kweken op te zetten. Er zullen geen aanvullende invasieve procedures worden uitgevoerd voor onderzoeksdoeleinden.

PDO-modellen zullen worden onderworpen aan gestandaardiseerde geneesmiddelresponsassays om chemotherapiegevoeligheid en -resistentie te evalueren. Kwantitatieve eindpunten zullen dosis-responscurves (IC50-waarden), cellevensvatbaarheidsassays en metingen van apoptotische activiteit omvatten, met name Caspase-3/7-activering. Deze functionele parameters zullen worden geïntegreerd om resistentiefenotypes op individueel patiëntniveau te definiëren.

Klinische en pathologische responsgegevens, inclusief pCR-status, zullen worden verzameld en gecorreleerd met PDO-afgeleide functionele resultaten om de voorspellende prestaties van het PDO-platform te beoordelen. Parallel zullen serummonsters verkregen tijdens routinematige klinische zorg worden geanalyseerd op apoptotische biomarkers, en hun associatie met behandeltrespons zal worden geëvalueerd.

Daarnaast zullen geselecteerde door de FDA en EMA goedgekeurde kleine moleculen, met name die momenteel niet worden gebruikt bij de behandeling van borstkanker, worden getest op PDO-modellen om hun potentieel om chemotherapieresistentie te overwinnen te onderzoeken. Deze benadering heeft tot doel kandidaatmiddelen voor geneesmiddelherbestemming te identificeren en een functioneel geneesmiddelgevoeligheidsprofiel voor elke patiënt te genereren.

Het uiteindelijke doel van deze studie is het ontwikkelen van een reproduceerbaar en klinisch relevant functioneel assaysysteem dat ex vivo geneesmiddelresponsgegevens integreert met klinische uitkomsten. Dit platform kan bijdragen aan verbeterde voorspelling van behandeltrespons, identificatie van resistentiemechanismen en ontwikkeling van gepersonaliseerde therapeutische strategieën bij borstkanker.