Organoïdes dérivés de patients pour caractériser fonctionnellement la résistance à la chimiothérapie dans le cancer du sein (BC-PDO)

Le cancer du sein est l'une des tumeurs malignes les plus répandues dans le monde, et la chimiothérapie néoadjuvante (NACT) est une approche thérapeutique standard chez les patientes atteintes d'une maladie localement avancée. L'obtention d'une réponse pathologique complète (pCR) après la NACT est fortement associée à une amélioration des résultats à long terme. Cependant, une variabilité significative de la réponse au traitement est observée entre les patientes, même parmi celles présentant des sous-types moléculaires similaires, soulignant la nécessité d'approches fonctionnelles pour mieux comprendre et prédire la résistance à la chimiothérapie.

Les modèles prédictifs actuels basés sur le profilage moléculaire et génomique sont limités dans leur capacité à capturer le comportement dynamique et fonctionnel des tumeurs. Les modèles d'organoïdes dérivés de patients (PDO) sont apparus comme une plateforme prometteuse qui préserve l'architecture tumorale, l'hétérogénéité et les caractéristiques biologiques, permettant des tests fonctionnels de médicaments spécifiques au patient dans un environnement ex vivo contrôlé.

Dans cette étude observationnelle prospective, 40 patientes adultes diagnostiquées avec un cancer du sein localement avancé et programmées pour recevoir une chimiothérapie néoadjuvante seront incluses. Les tissus tumoraux obtenus lors des procédures diagnostiques ou thérapeutiques de routine seront utilisés pour établir des cultures de PDO. Aucune procédure invasive supplémentaire ne sera réalisée à des fins de recherche.

Les modèles PDO seront soumis à des tests standardisés de réponse aux médicaments pour évaluer la sensibilité et la résistance à la chimiothérapie. Les critères d'évaluation quantitatifs comprendront les courbes dose-réponse (valeurs IC50), les tests de viabilité cellulaire et les mesures d'activité apoptotique, en particulier l'activation de la Caspase-3/7. Ces paramètres fonctionnels seront intégrés pour définir les phénotypes de résistance au niveau individuel de chaque patiente.

Les données de réponse clinique et pathologique, y compris le statut pCR, seront collectées et corrélées avec les résultats fonctionnels dérivés des PDO pour évaluer les performances prédictives de la plateforme PDO. Parallèlement, des échantillons de sérums obtenus lors des soins cliniques de routine seront analysés pour rechercher des biomarqueurs apoptotiques, et leur association avec la réponse au traitement sera évaluée.

De plus, certaines petites molécules approuvées par la FDA et l'EMA, en particulier celles non actuellement utilisées dans le traitement du cancer du sein, seront testées sur les modèles PDO pour étudier leur potentiel à surmonter la résistance à la chimiothérapie. Cette approche vise à identifier des agents candidats pour le repositionnement de médicaments et à générer un profil fonctionnel de sensibilité aux médicaments pour chaque patiente.

L'objectif ultime de cette étude est de développer un système de test fonctionnel reproductible et cliniquement pertinent qui intègre les données de réponse aux médicaments ex vivo avec les résultats cliniques. Cette plateforme pourrait contribuer à améliorer la prédiction de la réponse au traitement, l'identification des mécanismes de résistance et le développement de stratégies thérapeutiques personnalisées dans le cancer du sein.