Organoides Derivados del Paciente para Caracterizar Funcionalmente la Resistencia a la Quimioterapia en el Cáncer de Mama (BC-PDO)

El cáncer de mama es una de las neoplasias malignas más frecuentes en todo el mundo, y la quimioterapia neoadyuvante (NACT) es un enfoque terapéutico estándar en pacientes con enfermedad localmente avanzada. La obtención de una respuesta patológica completa (pCR) tras la NACT se asocia firmemente con mejores resultados a largo plazo. Sin embargo, se observa una variabilidad interpaciente significativa en la respuesta al tratamiento, incluso entre pacientes con subtipos moleculares similares, lo que subraya la necesidad de enfoques funcionales para comprender y predecir mejor la resistencia a la quimioterapia.

Los modelos predictivos actuales basados en perfiles moleculares y genómicos tienen una capacidad limitada para capturar el comportamiento dinámico y funcional de los tumores. Los modelos de organoides derivados de pacientes (PDO) han surgido como una plataforma prometedora que preserva la arquitectura tumoral, la heterogeneidad y las características biológicas, permitiendo pruebas funcionales de fármacos específicas para cada paciente en un entorno ex vivo controlado.

En este estudio observacional prospectivo, se incluirán 40 pacientes adultas diagnosticadas de cáncer de mama localmente avanzado y programadas para recibir quimioterapia neoadyuvante. Los tejidos tumorales obtenidos durante los procedimientos diagnósticos o terapéuticos de rutina se utilizarán para establecer cultivos de PDO. No se realizarán procedimientos invasivos adicionales con fines de investigación.

Los modelos de PDO se someterán a ensayos estandarizados de respuesta a fármacos para evaluar la sensibilidad y resistencia a la quimioterapia. Los criterios de valoración cuantitativos incluirán curvas dosis-respuesta (valores IC50), ensayos de viabilidad celular y mediciones de actividad apoptótica, en particular la activación de Caspasa-3/7. Estos parámetros funcionales se integrarán para definir fenotipos de resistencia a nivel de cada paciente individual.

Se recopilarán y correlacionarán los datos de respuesta clínica y patológica, incluido el estado de pCR, con los resultados funcionales derivados de los PDO para evaluar el rendimiento predictivo de la plataforma de PDO. En paralelo, se analizarán muestras de suero obtenidas durante la atención clínica de rutina en busca de biomarcadores apoptóticos, y se evaluará su asociación con la respuesta al tratamiento.

Además, se probarán en los modelos de PDO pequeñas moléculas aprobadas por la FDA y la EMA, en particular aquellas que no se utilizan actualmente en el tratamiento del cáncer de mama, para investigar su potencial para superar la resistencia a la quimioterapia. Este enfoque tiene como objetivo identificar agentes candidatos para la reutilización de fármacos y generar un perfil funcional de sensibilidad a fármacos para cada paciente.

El objetivo final de este estudio es desarrollar un sistema de ensayo funcional reproducible y clínicamente relevante que integre los datos de respuesta a fármacos ex vivo con los resultados clínicos. Esta plataforma puede contribuir a mejorar la predicción de la respuesta al tratamiento, la identificación de mecanismos de resistencia y el desarrollo de estrategias terapéuticas personalizadas en el cáncer de mama.