Organoidi Derivati da Paziente per Caratterizzare Funzionalmente la Resistenza alla Chemioterapia nel Cancro al Seno (BC-PDO)

Il carcinoma mammario è una delle neoplasie maligne più comuni a livello mondiale e la chemioterapia neoadiuvante (NACT) rappresenta un approccio terapeutico standard nei pazienti con malattia localmente avanzata. Il raggiungimento di una risposta patologica completa (pCR) dopo NACT è fortemente associato a migliori esiti a lungo termine. Tuttavia, si osserva una significativa variabilità inter-paziente nella risposta al trattamento, anche tra pazienti con sottotipi molecolari simili, sottolineando la necessità di approcci funzionali per comprendere e prevedere meglio la resistenza alla chemioterapia.

Gli attuali modelli predittivi basati sul profilo molecolare e genomico sono limitati nella loro capacità di catturare il comportamento dinamico e funzionale dei tumori. I modelli di organoidi derivati da paziente (PDO) sono emersi come una piattaforma promettente che preserva l'architettura tumorale, l'eterogeneità e le caratteristiche biologiche, consentendo test funzionali farmacologici specifici per paziente in un ambiente ex vivo controllato.

In questo studio osservazionale prospettico, saranno arruolate 40 pazienti adulte di sesso femminile con diagnosi di carcinoma mammario localmente avanzato e programmate per ricevere chemioterapia neoadiuvante. I tessuti tumorali ottenuti durante procedure diagnostiche o terapeutiche di routine saranno utilizzati per stabilire colture PDO. Non verranno eseguite procedure invasive aggiuntive a scopo di ricerca.

I modelli PDO saranno sottoposti a saggi standardizzati di risposta ai farmaci per valutare la sensibilità e la resistenza alla chemioterapia. Gli endpoint quantitativi includeranno curve dose-risposta (valori IC50), saggi di vitalità cellulare e misurazioni dell'attività apoptotica, in particolare l'attivazione della Caspasi-3/7. Questi parametri funzionali saranno integrati per definire fenotipi di resistenza a livello del singolo paziente.

I dati di risposta clinica e patologica, inclusi lo stato di pCR, saranno raccolti e correlati con i risultati funzionali derivati dai PDO per valutare le prestazioni predittive della piattaforma PDO. Parallelamente, campioni di siero ottenuti durante l'assistenza clinica di routine saranno analizzati per biomarcatori apoptotici e verrà valutata la loro associazione con la risposta al trattamento.

Inoltre, piccole molecole selezionate approvate dalla FDA e dall'EMA, in particolare quelle attualmente non utilizzate nel trattamento del carcinoma mammario, saranno testate sui modelli PDO per investigare il loro potenziale nel superare la resistenza alla chemioterapia. Questo approccio mira a identificare agenti candidati per il riposizionamento dei farmaci e a generare un profilo funzionale di sensibilità ai farmaci per ciascun paziente.

L'obiettivo finale di questo studio è sviluppare un sistema di saggio funzionale riproducibile e clinicamente rilevante che integri i dati di risposta ai farmaci ex vivo con gli esiti clinici. Questa piattaforma potrebbe contribuire a migliorare la previsione della risposta al trattamento, l'identificazione dei meccanismi di resistenza e lo sviluppo di strategie terapeutiche personalizzate nel carcinoma mammario.