ALKI-N001-injektiona annosteltavan lääkkeen vaiheen I/II tutkimus potilailla, joilla on edistynyt kiinteä kasvain.

Osallistumiskriteerit:

• Kaikki seuraavat kriteerit täyttävät henkilöt voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen:

  1. Osallistuu vapaaehtoisesti, allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen, ymmärtää tutkimuksen, sitoutuu noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä ja pystyy suorittamaan ne;
  2. Mies tai nainen, ikää vähintään 18 vuotta;
  3. Histologisesti ja/tai sytologisesti varmistettu leikkaamaton ja/tai etäpesäkkeisiin levinnyt etenevä kiinteä kasvain;
  4. Annoksen nousuvaihe + siirtymävaihe (vaihe Ia): Potilailla, joilla on etenevä kiinteä kasvain ja jotka ovat kärsineet epäonnistumisesta standardihoidossa, joilla ei ole saatavilla standardihoidon vaihtoehtoa tai jotka eivät siedä standardihoidon (ruokatorven levyepiteelikarsinooma, pienen solun keuhkosyöpä ja mahalaukun/ruokatorven liitoksen adenokarsinooma ovat etusijalla); Kohortin laajennusvaihe (vaihe Ib/II): Jaettu neljään kohorttiin: ① Ruokatorven levyepiteelikarsinooma -kohortti: Epäonnistunut vähintään yhdessä standardihoidon linjassa; ② Pienen solun keuhkosyöpä -kohortti: Epäonnistunut vähintään yhdessä standardihoidon linjassa; ③ Mahalaukun/ruokatorven liitoksen adenokarsinooma -kohortti: Epäonnistunut vähintään yhdessä standardihoidon linjassa; ④ Muu kiinteä kasvain -kohortti (tilaaja ja tutkija päättävät yhdessä, aloitetaanko kohortti 4 ja mitä indikaatioita sisällytetään tutkittavan tuotteen turvallisuuden, farmakokinetiikan ja tehon tulosten perusteella). Radiologisesti dokumentoitu sairauden eteneminen viimeisen syöpähoidon jälkeen;
  5. Vähintään yksi RECIST-versio 1.1:n mukainen mitattava kasvainpesäke (aiemmin säteilyhoidettu tai muuten paikallisesti hoidettu alue ei yleensä ole mitattava, ellei selkeää etenemistä havaita);
  6. ECOG-toimintakykyaste 0-1;
  7. Eliniän odote ≥ 3 kuukautta;

  8. Riittävä elinten toiminta, joka täyttää seuraavat kriteerit:

     **Verenmuodostusjärjestelmä (ei verensiirtoa tai hemopoieettista kasvutekijähoitoa 14 päivän sisällä)** Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l Trombosyyttimäärä (PLT) ≥ 90 × 10⁹/l Hemoglobiini (Hb) ≥ 90 g/l **Maksatoiminta** Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN Alaniamiinitransferaasi (ALT) ≤ 3 × ULN;

     • 5 × ULN potilaille, joilla on maksan etäpesäkkeitä tai hepatosellulaarinen karsinooma Aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤ 3 × ULN;
     • 5 × ULN potilaille, joilla on maksan etäpesäkkeitä tai hepatosellulaarinen karsinooma **Munuaistoiminta** Kreatiniini (Cr) ≤ 1,5 × ULN Kreatiniinin puhdistuma (Ccr) (lasketaan vain, jos Cr > 1,5 × ULN) ≥ 50 ml/min (laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla) **Veren hyytyvyys** Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN
  9. Miehillä ja naisilla, joilla on lisääntymiskyky, on sovittava käyttävänsä ei-farmakologisia ehkäisykeinoja tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamisesta tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen 6 kuukauteen.

Poissulkemiskriteerit:

- Henkilöt, jotka täyttävät **minkä tahansa** seuraavista kriteereistä, **eivät ole kelvollisia** osallistumaan tähän tutkimukseen:

1. Saanut kemoterapiaa, sädehoitoa (paikallinen luusädehoito 2 viikon sisällä), biologista hoitoa, makromolekulaarista kohdennettua hoitoa, immunoterapiaa, TIL-soluhoidon tai muita syöpähoidon menetelmiä **4 viikon** sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, **pois lukien**:

   • Saanut syöpään kohdennettua endokriinihoidon (ei GnRH-agonisteja tai -antagonisteja, endokriinikorvaushoitoa tai ehkäisykeinoja), suun kautta annettuja fluoropyrimidiinejä, pienimolekyylisiä kohdennettuja lääkkeitä ja perinteistä kiinalaista lääkitystä, jolla on syöpäindikaatioita, **2 viikon tai 5 puoliintumisajan** (kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta;
   • Saanut CAR-T-, CAR-NK-soluhoidon tai syöpärokotushoidon **3 kuukauden** sisällä ennen tutkimuslääkkeen annosta;
   • Saanut inaktivoitua virusrokotetta **2 viikon** sisällä tai ei-inaktivoitua virusrokotetta **4 viikon** sisällä ennen tutkimuslääkkeen annosta;
   • Saanut muita tutkimattomia tutkimuslääkkeitä **4 viikon tai 5 puoliintumisajan** (kumpi on lyhyempi) sisällä ennen tutkimuslääkkeen annosta.
2. Käyttänyt **vahvoja CYP3A4-induktoreita tai vahvoja inhibiittoreita** 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta tai vaatii tällaisia aineita tutkimuksen aikana.
3. Tunnettu **vakava yliherkkyys** mihin tahansa tutkittavan tuotteen osaan (NCI-CTCAE v5.0-aste ≥ 3).

4. **Keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai leptomeningealisia etäpesäkkeitä**.

   Potilaat, joilla on hoidettuja aivojen etäpesäkkeitä, voidaan ottaa mukaan, jos pesäkkeet ovat olleet vakaat vähintään 1 kuukauden ajan ilman uusia tai kasvavia pesäkkeitä, ja steroidihoidon on lopetettu **2 viikkoa** ennen ensimmäistä annosta.

5. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi **5 vuoden** sisällä ennen osallistumista, **pois lukien** parantunut kohdunkaulan paikallissyöpä, ihon levyepiteelikarsinooma, basaliosolusyöpä tai kilpirauhasen papilläärikarsinooma.
6. Kliinisesti **hallitsematon kolmannen tilan nesteen kertymä**, jonka tutkija katsoo sopimattomaksi.
7. Vakavan ruoansulatuskanavan sairauden historia, mukaan lukien krooninen tulehduksellinen suolistosairaus, suoliston tukos tai krooninen ripuli.

8. Vakava sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

   1. Vakavat sydämen rytmi- tai johtumishäiriöt, jotka vaativat kliinistä toimenpidettä (esim. kammioperäinen rytmihäiriö, 2.–3. asteen atrioventrikulaarinen estoa);
   2. Akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä, sydämen vajaatoiminta, aivohalvaus tai muut **asteelta ≥3** sydän- ja verisuonitapahtumat 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
   3. New York Heart Association (NYHA) -toimintaluokka **≥ II**, vasemman kammion pumppausosuus (LVEF) < 50 % tai muu tutkijan arvioima korkean riskin sydämen rakennepoikkeavuus;

   4. QTcF > 450 ms (miehillä), > 470 ms (naisilla) EKG:ssä (laskettuna Friderician kaavalla: QTcF = QT/(RR^0,33)).

      *Huom: Jos alustava seulonta on poikkeava, toista kahdesti 48 tunnin sisällä; kelpoisuus määritetään kolmen mittauksen keskiarvolla.*

   5. Kliinisesti hallitsematon verenpaineen kohotus (systolinen BP ≥ 150 mmHg ja/tai diastolinen BP ≥ 100 mmHg huolimatta toimenpiteistä);
   6. Huonosti hallittu diabetes, joka määritellään **HbA1c ≥ 8,0 %**.
9. **Aktiivinen infektio** seulonnassa tai systemaattinen anti-infektiivinen hoito 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta (ei sisällä biopsian profylaksia ja urologisen leikkauksen profylaksia).

10. Aktiivinen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen ja HBV-DNA > 500 IU/ml tai paikallisen laboratorion alarajan yläpuolella [jos paikallinen LL > 500 IU/ml]); aktiivinen hepatiitti C (HCV-vasta-aine positiivinen, mutta potilaat, joilla HCV-RNA on paikallisen LL:n alapuolella, ovat kelvollisia). Potilaat, jotka saavat profylaktista antiviralista hoitoa **muuta kuin interferonia**, ovat sallittuja.

    Aktiivinen kuppa tai **positiivinen HIV-seulonta**.

11. Vakava keuhkosairaus (esim. keuhkoembolia, interstitiaalinen keuhkosairaus) **6 kuukauden** sisällä ennen ensimmäistä annosta.

12. Syvän laskimotukoksen historia tai mikä tahansa **vakava tromboembolia** 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta (istutettu laskimoportti/kateetriin liittyvä tukos, pinnallinen laskimotukos tai lakunaarinen infarkti **eivät** katsota vakaviksi).

    Tunnettu perinnöllinen ja/tai hankittu trombofilia (perinnölliset tai hankitut viat veren hyytymistä estävissä proteiineissa, hyytymistekijöissä, fibriinolysissä proteiineissa tai korkea tromboottinen riski hankittujen riskitekijöiden vuoksi).

13. Aktiivinen verenvuototauti tai **asteelta ≥3** verenvuotohistorian 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta; korkea verenvuotoriski kasvaimen tunkeutumisen vuoksi suurvaltimoihin.
14. Aiemman syöpähoidon aiheuttama myrkyllisyys **ei palautunut asteelle ≤1** (NCI-CTCAE v5.0:n mukaan; poikkeuksia ovat kaljuuntuminen tai muut tutkijan turvallisiksi katsomat myrkyllisyydet) tai osallistumiskriteereissä määritettyyn tasoon.
15. Saa trombolyyttistä tai antikoagulanttihoidon (**ei sisällä profylaktista antikoagulaatiota**).
16. Allogeenisen hemopoieettisen kantasolusiirron tai elinsiirron historia.
17. Mielenterveyden häiriöiden historia (mukaan lukien epilepsia, dementia jne.).
18. **Päihderiippuvuuden** historia tai mikä tahansa lääketieteellinen, psykologinen tai sosiaalinen tila, joka saattaa häiritä tutkimukseen osallistumista tai tulosten arviointia.
19. Naissubjektit, jotka **imettävät** tai joilla on positiivinen veri/virtsa-raskaus testi seulonnassa.

Mikä tahansa muu tila (lääketieteellinen, psykologinen, maantieteellinen jne.), joka estää tutkimus- ja seurantamenettelyjen noudattamisen, tai mikä tahansa muu tilanne, jossa tutkija katsoo henkilön **sopimattomaksi** osallistumaan.