Um Estudo de Fase I/II de ALK-N001 para Injeção em Doentes com Tumores Sólidos Avançados.

Critérios de Inclusão:

• Os sujeitos que cumpram todos os seguintes critérios podem ser incluídos neste estudo:

  1. Assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado, compreender o estudo, concordar em cumprir e ser capaz de completar todos os procedimentos do ensaio;
  2. Homem ou mulher com idade igual ou superior a 18 anos;
  3. Tumor sólido avançado irressecável e/ou metastático confirmado histológica e/ou citologicamente;
  4. Fase de escalada de dose + rollover (Fase Ia): Doentes com tumores sólidos avançados que falharam o tratamento padrão, não têm tratamento padrão disponível ou são intolerantes ao tratamento padrão (carcinoma de células escamosas do esófago, carcinoma de pulmão de pequenas células e adenocarcinoma gástrico/junção gastroesofágica são priorizados); Fase de expansão de coortes (Fase Ib/II): Dividida em 4 coortes: ① Coorte de carcinoma de células escamosas do esófago: Falhou pelo menos uma linha de tratamento padrão; ② Coorte de carcinoma de pulmão de pequenas células: Falhou pelo menos uma linha de tratamento padrão; ③ Coorte de adenocarcinoma gástrico/junção gastroesofágica: Falhou pelo menos uma linha de tratamento padrão; ④ Outro coorte de tumor sólido (o Patrocinador e o Investigador decidirão em conjunto se iniciar a Coorte 4 e quais as indicações a incluir com base nos resultados de segurança, farmacocinética e eficácia do produto em investigação). Progressão da doença confirmada radiologicamente documentada após a última terapia antitumoral;
  5. Pelo menos uma lesão tumoral mensurável de acordo com a RECIST versão 1.1 (as lesões em áreas previamente irradiadas ou outras áreas tratadas localmente geralmente não são consideradas mensuráveis, a menos que seja observada progressão clara);
  6. Estado de desempenho ECOG 0-1;
  7. Expectativa de vida ≥ 3 meses;

  8. Função orgânica adequada que cumpra os seguintes critérios:

     **Sistema hematológico (sem transfusão de sangue ou terapia com fatores de crescimento hematopoiético dentro de 14 dias)** Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L **Função hepática** Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × ULN Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN;

     • 5 × ULN para doentes com metástase hepática ou carcinoma hepatocelular Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN;
     • 5 × ULN para doentes com metástase hepática ou carcinoma hepatocelular **Função renal** Creatinina (Cr) ≤ 1,5 × ULN Clearance de creatinina (Ccr) (calculado apenas se Cr > 1,5 × ULN) ≥ 50 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault) **Função de coagulação** Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × ULN Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN
  9. Homens e mulheres com potencial de procriação devem concordar em usar medidas contraceptivas não farmacológicas desde a assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Critérios de Exclusão:

- Os sujeitos que cumpram **qualquer** dos seguintes critérios são **inelegíveis** para inclusão neste estudo:

1. Recebeu quimioterapia, radioterapia (radioterapia óssea local dentro de 2 semanas), bioterapia, terapia alvo macromolecular, imunoterapia, terapia celular TIL ou outros tratamentos antitumorais dentro de **4 semanas** antes da primeira dose do medicamento do estudo, **exceto**:

   • Recebeu terapia endócrina anticancro (excluindo agonistas ou antagonistas de GnRH, terapia de substituição endócrina ou contraceptivos), fluoropirimidinas orais, fármacos alvo de pequenas moléculas e medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais dentro de **2 semanas ou 5 meias-vidas** (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo;
   • Recebeu terapia celular CAR-T, CAR-NK ou terapia com vacina tumoral dentro de **3 meses** antes da administração do medicamento do estudo;
   • Recebeu vacina viral inativada dentro de **2 semanas** ou vacina viral não inativada dentro de **4 semanas** antes da administração do medicamento do estudo;
   • Recebeu outros medicamentos em investigação não investigados dentro de **4 semanas ou 5 meias-vidas** (o que for mais curto) antes da administração do medicamento do estudo.
2. Usou **indutores fortes de CYP3A4 ou inibidores fortes** dentro de 7 dias antes da primeira dose, ou requer tais agentes durante o período do estudo.
3. **Hipersensibilidade grave conhecida** a qualquer componente do produto em investigação (grau NCI-CTCAE v5.0 ≥ 3).

4. Presença de **metástases do sistema nervoso central (SNC) e/ou metástases leptomeníngeas**.

   Os sujeitos com metástases cerebrais tratadas podem ser incluídos se as lesões estiverem estáveis durante pelo menos 1 mês sem novas lesões ou lesões em crescimento, e a terapia com esteroides tiver sido interrompida por **2 semanas** antes da primeira dose.

5. Diagnóstico de **outra malignidade dentro de 5 anos** antes da inclusão, **exceto** carcinoma in situ do colo do útero curado, carcinoma de células escamosas da pele, carcinoma basocelular ou carcinoma papilar da tiróide.
6. Efusão de fluido de terceiro espaço **clinicamente não controlada** considerada inadequada pelo investigador.
7. História de distúrbios gastrointestinais graves incluindo doença inflamatória intestinal crónica, obstrução intestinal ou diarreia crónica.

8. Doença cardiovascular grave, incluindo mas não limitada a:

   1. Anormalidades graves do ritmo ou condução cardíaca que requerem intervenção clínica (por exemplo, arritmia ventricular, bloqueio atrioventricular de 2º-3º grau);
   2. Síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares de **grau ≥3** dentro de 6 meses antes da primeira dose;
   3. Classe funcional da New York Heart Association (NYHA) **≥ II**, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, ou outra doença cardíaca estrutural de alto risco, conforme julgado pelo investigador;

   4. QTcF > 450 ms (homens), > 470 ms (mulheres) no ECG (calculado pela fórmula de Fridericia: QTcF = QT/(RR^0,33)).

      *Nota: Se o rastreio inicial for anormal, repetir duas vezes dentro de 48 horas; elegibilidade determinada pela média das três medições.*

   5. Hipertensão clinicamente não controlada (PA sistólica ≥ 150 mmHg e/ou PA diastólica ≥ 100 mmHg apesar da intervenção);
   6. Diabetes mal controlada definida como **HbA1c ≥ 8,0%**.
9. **Infeção ativa** no rastreio, ou tratamento anti-infeccioso sistémico dentro de 2 semanas antes da primeira dose (excluindo profilaxia de biópsia e profilaxia de cirurgia urológica).

10. Hepatite B ativa (HBsAg positivo e HBV-DNA > 500 UI/ml ou acima do limite inferior do laboratório local [se LL local > 500 UI/ml]); hepatite C ativa (anticorpo HCV positivo, mas os doentes com HCV-RNA abaixo do LL local são elegíveis). Os doentes que recebem terapia antiviral profilática **diferente de interferão** são permitidos.

    Sífilis ativa ou **rastreio VIH positivo**.

11. Doença pulmonar grave (por exemplo, embolia pulmonar, doença pulmonar intersticial) dentro de **6 meses** antes da primeira dose.

12. História de trombose venosa profunda ou qualquer **tromboembolismo grave** dentro de 6 meses antes da primeira dose (trombose relacionada com porta venosa/cateter implantado, trombose venosa superficial ou enfarte lacunar **não** são considerados graves).

    Trombofilia familiar e/ou adquirida conhecida (defeitos hereditários ou adquiridos em proteínas anticoagulantes, fatores de coagulação, proteínas fibrinolíticas ou alto risco trombótico devido a fatores de risco adquiridos).

13. Doença hemorrágica ativa ou história de hemorragia de **grau ≥3** dentro de 4 semanas antes da primeira dose; alto risco de hemorragia devido a invasão tumoral de grandes artérias.
14. Toxicidade de terapia antitumoral anterior **não recuperada para grau ≤1** (por NCI-CTCAE v5.0; exceções incluem alopecia ou outras toxicidades consideradas seguras pelo investigador) ou o nível especificado nos critérios de inclusão.
15. Recebendo terapia trombolítica ou anticoagulante (**excluindo anticoagulação profilática**).
16. História de transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénicas ou transplante de órgãos.
17. História de distúrbios psiquiátricos (incluindo epilepsia, demência, etc.).
18. História de **abuso de substâncias**, ou qualquer condição médica, psicológica ou social que possa interferir com a participação no estudo ou avaliação dos resultados.
19. Mulheres que estão **a amamentar** ou têm um teste de gravidez no sangue/urina positivo durante o rastreio.

Qualquer outra condição (médica, psicológica, geográfica, etc.) que impeça o cumprimento dos procedimentos do estudo e de seguimento, ou qualquer outra situação em que o investigador considere o sujeito **inadequado** para inclusão.