Een fase I/II-studie van ALK-N001 voor injectie bij patiënten met gevorderde solide tumoren.

Inclusiecriteria:

• Patiënten die aan alle volgende criteria voldoen, kunnen worden opgenomen in deze studie:

  1. Vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen, de studie begrijpen, instemmen met naleving en in staat zijn om alle proefprocedures te voltooien;
  2. Mannelijk of vrouwelijk, 18 jaar of ouder;
  3. Histologisch en/of cytologisch bevestigde onresectabele en/of gemetastaseerde gevorderde solide tumor;
  4. Dosisescalatie + overgangsfase (fase Ia): Patiënten met gevorderde solide tumoren bij wie de standaardbehandeling heeft gefaald, er geen beschikbare standaardbehandeling is of die intolerant zijn voor standaardbehandeling (plaveiseleelcarcinoom van de slokdarm, kleincellig longcarcinoom en maag-/gastro-oesofageale junctie-adenocarcinoom hebben prioriteit); Cohortuitbreidingsfase (fase Ib/II): Verdeeld in 4 cohorten: ① Plaveiseleelcarcinoom van de slokdarm cohort: Minstens één lijn van standaardbehandeling gefaald; ② Kleincellig longcarcinoom cohort: Minstens één lijn van standaardbehandeling gefaald; ③ Maag-/gastro-oesofageale junctie-adenocarcinoom cohort: Minstens één lijn van standaardbehandeling gefaald; ④ Ander solide tumor cohort (de Sponsor en Onderzoeker beslissen gezamenlijk of Cohort 4 wordt gestart en welke indicaties worden opgenomen op basis van de veiligheid, farmacokinetiek en werkzaamheidsresultaten van het onderzoeksproduct). Gedocumenteerde radiologisch bevestigde ziekteprogressie na de laatste antitumorbehandeling;
  5. Minstens één meetbare tumorlaesie volgens RECIST versie 1.1 (laesies in eerder bestraalde of anderszins lokaal behandelde gebieden worden over het algemeen niet als meetbaar beschouwd tenzij duidelijke progressie wordt waargenomen);
  6. ECOG prestatiestatus 0-1;
  7. Levensverwachting ≥ 3 maanden;

  8. Voldoende orgaanfunctie die voldoet aan de volgende criteria:

     **Hematologisch systeem (geen bloedtransfusie of hematopoëtische groeifactor therapie binnen 14 dagen)** Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Bloedplaatjestelling (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/L **Leverfunctie** Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN Alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN;

     • 5 × ULN voor patiënten met levermetastasen of hepatocellulair carcinoom Aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN;
     • 5 × ULN voor patiënten met levermetastasen of hepatocellulair carcinoom **Nierfunctie** Creatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN Creatinineklaring (Ccr) (alleen berekend als Cr > 1,5 × ULN) ≥ 50 mL/min (berekend met de Cockcroft-Gault formule) **Stollingsfunctie** Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN
  9. Mannen en vrouwen met kinderwens moeten instemmen met het gebruik van niet-farmacologische anticonceptiemaatregelen vanaf het ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot 6 maanden na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel.

Exclusiecriteria:

- Patiënten die aan **elk** van de volgende criteria voldoen, zijn **niet in aanmerking** voor opname in deze studie:

1. Chemotherapie, radiotherapie (lokale botradiotherapie binnen 2 weken), biotherapie, macromoleculaire doelgerichte therapie, immunotherapie, TIL-celtherapie of andere antitumorbehandelingen ontvangen binnen **4 weken** vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel, **behalve**:

   • Antikanker endocriene therapie (exclusief GnRH-agonisten of antagonisten, endocriene vervangingstherapie of anticonceptiva), orale fluoropyrimidines, kleine-molecuul doelgerichte geneesmiddelen en traditionele Chinese geneeskunde met antitumorindicaties ontvangen binnen **2 weken of 5 halfwaardetijden** (afhankelijk van wat langer is) vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel;
   • CAR-T, CAR-NK-celtherapie of tumorvaccintherapie ontvangen binnen **3 maanden** vóór toediening van het studiegeneesmiddel;
   • Geïnactiveerd viraal vaccin ontvangen binnen **2 weken** of niet-geïnactiveerd viraal vaccin binnen **4 weken** vóór toediening van het studiegeneesmiddel;
   • Andere niet-onderzochte onderzoeksgeneesmiddelen ontvangen binnen **4 weken of 5 halfwaardetijden** (afhankelijk van wat korter is) vóór toediening van het studiegeneesmiddel.
2. **Sterke CYP3A4-inducers of sterke remmers** gebruikt binnen 7 dagen vóór de eerste dosis, of vereist dergelijke middelen tijdens de studieperiode.
3. Bekende **ernstige overgevoeligheid** voor enig bestanddeel van het onderzoeksproduct (NCI-CTCAE v5.0 graad ≥ 3).

4. Aanwezigheid van **centraal zenuwstelsel (CZS) metastasen en/of leptomeningeale metastasen**.

   Patiënten met behandelde hersenmetastasen kunnen worden opgenomen als de laesies minstens 1 maand stabiel zijn zonder nieuwe of vergrotende laesies, en steroïdentherapie is gestaakt gedurende **2 weken** vóór de eerste dosis.

5. Diagnose van **een andere maligniteit binnen 5 jaar** vóór opname, **behalve** genezen carcinoma in situ van de baarmoederhals, plaveiseleelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom of papillair schildkliercarcinoom.
6. Klinisch **ongecontroleerde derderuimte-vochtuitstorting** die door de onderzoeker als ongeschikt wordt beschouwd.
7. Geschiedenis van ernstige gastro-intestinale aandoeningen inclusief chronische inflammatoire darmziekte, darmobstructie of chronische diarree.

8. Ernstige cardiovasculaire ziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

   1. Ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen die klinische interventie vereisen (bijv. ventriculaire aritmie, 2e-3e graads atrioventriculair blok);
   2. Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, beroerte of andere cardiovasculaire gebeurtenissen van **graad ≥3** binnen 6 maanden vóór de eerste dosis;
   3. New York Heart Association (NYHA) functionele klasse **≥ II**, linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 50%, of andere structurele hartziekte met hoog risico zoals beoordeeld door de onderzoeker;

   4. QTcF > 450 ms (mannen), > 470 ms (vrouwen) op ECG (berekend met Fridericia formule: QTcF = QT/(RR^0,33)).

      *Opmerking: Als initiële screening abnormaal is, tweemaal herhalen binnen 48 uur; geschiktheid bepaald door het gemiddelde van drie metingen.*

   5. Klinisch ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg ondanks interventie);
   6. Slecht gecontroleerde diabetes gedefinieerd als **HbA1c ≥ 8,0%**.
9. **Actieve infectie** bij screening, of systemische anti-infectieuze behandeling binnen 2 weken vóór de eerste dosis (exclusief biopsieprofylaxe en urologische chirurgieprofylaxe).

10. Actieve hepatitis B (HBsAg positief en HBV-DNA > 500 IU/ml of boven de lokale laboratorium ondergrens [als lokale LL > 500 IU/ml]); actieve hepatitis C (HCV antilichaam positief, maar patiënten met HCV-RNA onder lokale LL komen in aanmerking). Patiënten die profylactische antivirale therapie **anders dan interferon** ontvangen, zijn toegestaan.

    Actieve syfilis of **positieve HIV-screening**.

11. Ernstige longziekte (bijv. longembolie, interstitiële longziekte) binnen **6 maanden** vóór de eerste dosis.

12. Geschiedenis van diepe veneuze trombose of enige **ernstige trombo-embolie** binnen 6 maanden vóór de eerste dosis (geïmplanteerde veneuze poort/katheter-gerelateerde trombose, oppervlakkige veneuze trombose of lacunaire infarct worden **niet** als ernstig beschouwd).

    Bekende familiale en/of verworven trombofilie (erfelijke of verworven defecten in anticoagulantia-eiwitten, stollingsfactoren, fibrinolyse-eiwitten of hoog tromboserisico door verworven risicofactoren).

13. Actieve hemorragische ziekte of bloedinggeschiedenis van **graad ≥3** binnen 4 weken vóór de eerste dosis; hoog bloedingsrisico door tumorinvasie van grote arteriën.
14. Toxiciteit van eerdere antitumorbehandeling **niet hersteld tot graad ≤1** (volgens NCI-CTCAE v5.0; uitzonderingen zijn alopecia of andere toxiciteiten die door de onderzoeker als veilig worden beschouwd) of het niveau gespecificeerd in de inclusiecriteria.
15. Ontvangt trombolytische of anticoagulantia therapie (**exclusief profylactische anticoagulatie**).
16. Geschiedenis van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of orgaantransplantatie.
17. Geschiedenis van psychiatrische stoornissen (inclusief epilepsie, dementie, enz.).
18. Geschiedenis van **middelenmisbruik**, of enige medische, psychologische of sociale conditie die deelname aan de studie of uitkomstbeoordeling kan beïnvloeden.
19. Vrouwelijke patiënten die **borstvoeding geven** of een positieve bloed-/urinezwangerschapstest hebben tijdens screening.

Elke andere conditie (medisch, psychologisch, geografisch, etc.) die naleving van studie- en follow-upprocedures verhindert, of enige andere situatie waarin de onderzoeker de patiënt **ongeschikt** acht voor opname.