Uno studio di Fase I/II di ALK-N001 per iniezione in pazienti con tumori solidi avanzati.

Criteri di inclusione:

• I soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri possono essere arruolati in questo studio:

  1. Firmare volontariamente il modulo di consenso informato, comprendere lo studio, accettare di rispettare e essere in grado di completare tutte le procedure della sperimentazione;
  2. Maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni;
  3. Tumore solido avanzato non resecabile e/o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente;
  4. Fase di escalation del dosaggio + rollover (Fase Ia): Pazienti con tumori solidi avanzati che hanno fallito il trattamento standard, per i quali non è disponibile un trattamento standard o che sono intolleranti al trattamento standard (sono prioritari il carcinoma a cellule squamose dell'esofago, il carcinoma polmonare a piccole cellule e l'adenocarcinoma gastrico/della giunzione gastroesofagea); Fase di espansione della coorte (Fase Ib/II): Suddivisa in 4 coorti: ① Coorte carcinoma a cellule squamose dell'esofago: Fallimento di almeno una linea di trattamento standard; ② Coorte carcinoma polmonare a piccole cellule: Fallimento di almeno una linea di trattamento standard; ③ Coorte adenocarcinoma gastrico/della giunzione gastroesofagea: Fallimento di almeno una linea di trattamento standard; ④ Coorte altri tumori solidi (lo Sponsor e lo Sperimentatore decideranno congiuntamente se avviare la Coorte 4 e quali indicazioni arruolare in base ai risultati di sicurezza, farmacocinetica ed efficacia del prodotto in sperimentazione). Progressione della malattia confermata radiologicamente documentata dopo l'ultima terapia antitumorale;
  5. Almeno una lesione tumorale misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1 (le lesioni in aree precedentemente irradiate o sottoposte ad altro trattamento locale generalmente non sono considerate misurabili a meno che non si osservi una chiara progressione);
  6. Stato di performance ECOG 0-1;
  7. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi;

  8. Funzione d'organo adeguata che soddisfi i seguenti criteri:

     **Sistema ematologico (nessuna trasfusione di sangue o terapia con fattori di crescita ematopoietica entro 14 giorni)** Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L Conteggio piastrinico (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L **Funzione epatica** Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1.5 × ULN Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN;

     • 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche o carcinoma epatocellulare Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN;
     • 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche o carcinoma epatocellulare **Funzione renale** Creatinina (Cr) ≤ 1.5 × ULN Clearance della creatinina (Ccr) (calcolata solo se Cr > 1.5 × ULN) ≥ 50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) **Funzione coagulativa** Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1.5 × ULN Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1.5 × ULN
  9. Maschi e femmine in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive non farmacologiche dalla firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

- I soggetti che soddisfano **qualsiasi** dei seguenti criteri **non sono idonei** per l'arruolamento in questo studio:

1. Ricevuto chemioterapia, radioterapia (radioterapia ossea locale entro 2 settimane), bioterapia, terapia mirata a macromolecole, immunoterapia, terapia cellulare TIL o altri trattamenti antitumorali entro **4 settimane** prima della prima dose del farmaco in studio, **eccetto**:

   • Ricevuto terapia endocrina antitumorale (esclusi agonisti o antagonisti del GnRH, terapia sostitutiva endocrina o contraccettivi), fluoropirimidine orali, farmaci mirati a piccole molecole e medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali entro **2 settimane o 5 emivite** (la più lunga) prima della prima dose del farmaco in studio;
   • Ricevuto terapia cellulare CAR-T, CAR-NK o terapia con vaccino tumorale entro **3 mesi** prima della somministrazione del farmaco in studio;
   • Ricevuto vaccino virale inattivato entro **2 settimane** o vaccino virale non inattivato entro **4 settimane** prima della somministrazione del farmaco in studio;
   • Ricevuto altri medicinali sperimentali non indagati entro **4 settimane o 5 emivite** (la più breve) prima della somministrazione del farmaco in studio.
2. Utilizzato **induttori forti di CYP3A4 o inibitori forti** entro 7 giorni prima della prima dose, o richiede tali agenti durante il periodo di studio.
3. **Ipersensibilità grave nota** a qualsiasi componente del prodotto in sperimentazione (grado NCI-CTCAE v5.0 ≥ 3).

4. Presenza di **metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) e/o metastasi leptomeningee**.

   I soggetti con metastasi cerebrali trattate possono essere arruolati se le lesioni sono stabili da almeno 1 mese senza nuove lesioni o lesioni in aumento e la terapia steroidea è stata interrotta per **2 settimane** prima della prima dose.

5. Diagnosi di **un'altra neoplasia maligna entro 5 anni** prima dell'arruolamento, **eccetto** carcinoma in situ della cervice guarito, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma a cellule basali o carcinoma papillare della tiroide.
6. **Versamento fluido di terzo spazio clinicamente non controllato** ritenuto inappropriato dallo sperimentatore.
7. Storia di gravi disturbi gastrointestinali inclusi malattia infiammatoria intestinale cronica, ostruzione intestinale o diarrea cronica.

8. Grave malattia cardiovascolare, inclusa ma non limitata a:

   1. Gravi anomalie del ritmo o della conduzione cardiaca che richiedono intervento clinico (es. aritmia ventricolare, blocco atrioventricolare di 2°-3° grado);
   2. Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, ictus o altri eventi cardiovasculari di **grado ≥3** entro 6 mesi prima della prima dose;
   3. Classe funzionale della New York Heart Association (NYHA) **≥ II**, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%, o altra cardiopatia strutturale ad alto rischio come giudicato dallo sperimentatore;

   4. QTcF > 450 ms (maschi), > 470 ms (femmine) all'ECG (calcolato con la formula di Fridericia: QTcF = QT/(RR^0.33)).

      *Nota: Se lo screening iniziale è anormale, ripetere due volte entro 48 ore; idoneità determinata dalla media delle tre misurazioni.*

   5. Ipertensione clinicamente non controllata (pressione sistolica ≥ 150 mmHg e/o pressione diastolica ≥ 100 mmHg nonostante intervento);
   6. Diabete scarsamente controllato definito come **HbA1c ≥ 8.0%**.
9. **Infezione attiva** allo screening, o trattamento antinfettivo sistemico entro 2 settimane prima della prima dose (esclusa profilassi per biopsia e profilassi per chirurgia urologica).

10. Epatite B attiva (HBsAg positivo e HBV-DNA > 500 IU/ml o superiore al limite inferiore del laboratorio locale [se LL locale > 500 IU/ml]); epatite C attiva (anticorpo HCV positivo, ma i pazienti con HCV-RNA inferiore al LL locale sono idonei). Sono consentiti pazienti che ricevono terapia antivirale profilattica **diversa dall'interferone**.

    Sifilide attiva o **screening HIV positivo**.

11. Grave malattia polmonare (es. embolia polmonare, malattia polmonare interstiziale) entro **6 mesi** prima della prima dose.

12. Storia di trombosi venosa profonda o qualsiasi **grave tromboembolismo** entro 6 mesi prima della prima dose (trombosi correlata a porto venoso/catetere impiantato, trombosi venosa superficiale o infarto lacunare **non** sono considerati gravi).

    Trombofilia familiare e/o acquisita nota (difetti ereditari o acquisiti delle proteine anticoagulanti, fattori della coagulazione, proteine fibrinolitiche o alto rischio trombotico dovuto a fattori di rischio acquisiti).

13. Malattia emorragica attiva o storia di sanguinamento di **grado ≥3** entro 4 settimane prima della prima dose; alto rischio di sanguinamento dovuto a invasione tumorale di grandi arterie.
14. Tossicità da precedente terapia antitumorale **non recuperata a grado ≤1** (secondo NCI-CTCAE v5.0; eccezioni includono alopecia o altre tossicità ritenute sicure dallo sperimentatore) o al livello specificato nei criteri di inclusione.
15. Ricevere terapia trombolitica o anticoagulante (**esclusa anticoagulazione profilattica**).
16. Storia di trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche o trapianto d'organo.
17. Storia di disturbi psichiatrici (inclusi epilessia, demenza, ecc.).
18. Storia di **abuso di sostanze**, o qualsiasi condizione medica, psicologica o sociale che possa interferire con la partecipazione allo studio o la valutazione dei risultati.
19. Soggetti di sesso femminile che **allattano** o hanno un test di gravidanza su sangue/urina positivo durante lo screening.

Qualsiasi altra condizione (medica, psicologica, geografica, ecc.) che impedisca la conformità con le procedure dello studio e di follow-up, o qualsiasi altra situazione in cui lo sperimentatore ritenga il soggetto **non idoneo** per l'arruolamento.