Faza I/II badania ALK-N001 do wstrzykiwania u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi.

Kryteria włączenia:

• Do badania mogą zostać włączeni pacjenci spełniający wszystkie poniższe kryteria:

  1. Dobrowolnie podpisują formularz świadomej zgody, rozumieją badanie, zgadzają się na przestrzeganie i są w stanie ukończyć wszystkie procedury badawcze;
  2. Mężczyźni lub kobiety w wieku 18 lat lub starsi;
  3. Nieoperacyjny i/lub przerzutowy zaawansowany guz lity potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie;
  4. Faza eskalacji dawki + przejściowa (faza Ia): Pacjenci z zaawansowanymi nowotworami litymi, u których standardowe leczenie zawiodło, nie ma dostępnego standardowego leczenia lub są nietolerancyjni na standardowe leczenie (priorytetowo rak płaskonabłonkowy przełyku, drobnokomórkowy rak płuca i gruczolakorak żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego); Faza rozszerzenia kohorty (faza Ib/II): Podzielona na 4 kohorty: ① Kohorta raka płaskonabłonkowego przełyku: Niepowodzenie co najmniej jednej linii standardowego leczenia; ② Kohorta drobnokomórkowego raka płuca: Niepowodzenie co najmniej jednej linii standardowego leczenia; ③ Kohorta gruczolakoraka żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego: Niepowodzenie co najmniej jednej linii standardowego leczenia; ④ Kohorta innych guzów litych (Sponsor i Badacz wspólnie zdecydują o uruchomieniu Kohorty 4 i wskazaniach do włączenia na podstawie wyników bezpieczeństwa, farmakokinetyki i skuteczności badanego produktu). Udokumentowany radiologicznie potwierdzony postęp choroby po ostatniej terapii przeciwnowotworowej;
  5. Co najmniej jeden mierzalny ognisko guza zgodnie z RECIST wersja 1.1 (ogniska w obszarach wcześniej napromienianych lub poddanych innemu leczeniu miejscowemu zazwyczaj nie są uważane za mierzalne, chyba że obserwuje się wyraźny postęp);
  6. Stan sprawności ECOG 0-1;
  7. Przewidywana długość życia ≥ 3 miesiące;

  8. Prawidłowa funkcja narządów spełniająca następujące kryteria:

     **Układ hematologiczny (bez transfuzji krwi lub terapii czynnikami wzrostu w ciągu 14 dni)** Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L **Funkcja wątroby** Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × ULN Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × ULN;

     • 5 × ULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątrobowokomórkowym Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × ULN;
     • 5 × ULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątrobowokomórkowym **Funkcja nerek** Kreatynina (Cr) ≤ 1,5 × ULN Klirens kreatyniny (Ccr) (obliczany tylko jeśli Cr > 1,5 × ULN) ≥ 50 ml/min (obliczany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) **Funkcja krzepnięcia** Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN
  9. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie nie farmakologicznych środków antykoncepcyjnych od podpisania formularza świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.

Kryteria wykluczenia:

- Pacjenci spełniający **jakiekolwiek** z poniższych kryteriów są **niekwalifikujący się** do włączenia do tego badania:

1. Otrzymywali chemioterapię, radioterapię (miejscową radioterapię kości w ciągu 2 tygodni), bioterapię, terapię celowaną makrocząsteczkową, immunoterapię, terapię komórkami TIL lub inne leczenie przeciwnowotworowe w ciągu **4 tygodni** przed pierwszą dawką leku badawczego, **z wyjątkiem**:

   • Otrzymywali przeciwnowotworową terapię endokrynną (z wyłączeniem agonistów lub antagonistów GnRH, hormonalnej terapii zastępczej lub środków antykoncepcyjnych), fluoropirymidyny doustne, małocząsteczkowe leki celowane i tradycyjną medycynę chińską ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu **2 tygodni lub 5 okresów półtrwania** (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed pierwszą dawką leku badawczego;
   • Otrzymywali terapię komórkową CAR-T, CAR-NK lub terapię szczepionką przeciwnowotworową w ciągu **3 miesięcy** przed podaniem leku badawczego;
   • Otrzymywali inaktywowaną szczepionkę wirusową w ciągu **2 tygodni** lub nieinaktywowaną szczepionkę wirusową w ciągu **4 tygodni** przed podaniem leku badawczego;
   • Otrzymywali inne niezbadane produkty lecznicze badawcze w ciągu **4 tygodni lub 5 okresów półtrwania** (w zależności od tego, co jest krótsze) przed podaniem leku badawczego.
2. Stosowali **silne induktory CYP3A4 lub silne inhibitory** w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką lub wymagają takich środków w trakcie badania.
3. Znana **ciężka nadwrażliwość** na jakikolwiek składnik badanego produktu (stopień NCI-CTCAE v5.0 ≥ 3).

4. Obecność **przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub przerzutów oponowych**.

   Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu mogą zostać włączeni, jeśli zmiany są stabilne przez co najmniej 1 miesiąc bez nowych lub powiększających się ognisk, a terapia steroidowa została przerwana na **2 tygodnie** przed pierwszą dawką.

5. Rozpoznanie **innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat** przed włączeniem, **z wyjątkiem** wyleczonego raka in situ szyjki macicy, raka płaskonabłonkowego skóry, raka podstawnokomórkowego lub brodawkowatego raka tarczycy.
6. Klinicznie **niekontrolowany wysięk płynu w trzeciej przestrzeni** uznany przez badacza za niewłaściwy.
7. Wywiad ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych, w tym przewlekłych chorób zapalnych jelit, niedrożności jelit lub przewlekłej biegunki.

8. Częste choroby sercowo-naczyniowe, w tym, ale nie ograniczając się do:

   1. Częste zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia wymagające interwencji klinicznej (np. arytmie komorowe, blok przedsionkowo-komorowy II-III stopnia);
   2. Ostry zespół wieńcowy, niewydolność serca, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe **stopnia ≥3** w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;
   3. Funkcjonalna klasa New York Heart Association (NYHA) **≥ II**, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% lub inne strukturalne choroby serca o wysokim ryzyku według oceny badacza;

   4. QTcF > 450 ms (mężczyźni), > 470 ms (kobiety) w EKG (obliczane według wzoru Fridericii: QTcF = QT/(RR^0,33)).

      *Uwaga: Jeśli wstępne badanie jest nieprawidłowe, powtórzyć dwukrotnie w ciągu 48 godzin; kwalifikowalność określana na podstawie średniej z trzech pomiarów.*

   5. Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe BP ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe BP ≥ 100 mmHg pomimo interwencji);
   6. Słabo kontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako **HbA1c ≥ 8,0%**.
9. **Aktywna infekcja** podczas badań przesiewowych lub leczenie ogólnoustrojowe przeciwzakaźne w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką (z wyłączeniem profilaktyki biopsji i profilaktyki chirurgii urologicznej).

10. Aktywne zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni i HBV-DNA > 500 IU/ml lub powyżej lokalnego dolnego limitu laboratorium [jeśli lokalny LL > 500 IU/ml]); aktywne zapalenie wątroby typu C (przeciwciała HCV dodatnie, ale pacjenci z HCV-RNA poniżej lokalnego LL są kwalifikujący się). Pacjenci otrzymujący profilaktyczną terapię przeciwwirusową **inną niż interferon** są dopuszczeni.

    Aktywna kiła lub **dodatnie badanie przesiewowe w kierunku HIV**.

11. Częste choroby płuc (np. zatorowość płucna, śródmiąższowa choroba płuc) w ciągu **6 miesięcy** przed pierwszą dawką.

12. Wywiad zakrzepicy żył głębokich lub jakiejkolwiek **ciężkiej choroby zakrzepowo-zatorowej** w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką (zakrzepica związana z wszczepionym portem żylnym/cewnikiem, zakrzepica żył powierzchniowych lub zawał lakunarny **nie** są uważane za ciężkie).

    Znana rodzinna i/lub nabyta trombofilia (dziedziczne lub nabyte defekty białek przeciwzakrzepowych, czynników krzepnięcia, białek fibrynolitycznych lub wysokie ryzyko zakrzepowe z powodu nabytych czynników ryzyka).

13. Aktywna choroba krwotoczna lub wywiad krwawień **stopnia ≥3** w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką; wysokie ryzyko krwawienia z powodu naciekania guza na duże tętnice.
14. Toksyczność z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej **nie ustąpiła do stopnia ≤1** (wg NCI-CTCAE v5.0; wyjątkami są łysienie lub inne toksyczności uznane przez badacza za bezpieczne) lub poziomu określonego w kryteriach włączenia.
15. Otrzymywanie terapii trombolitycznej lub przeciwzakrzepowej (**z wyłączeniem profilaktycznej antykoagulacji**).
16. Wywiad allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy lub przeszczepu narządu.
17. Wywiad zaburzeń psychicznych (w tym padaczki, demencji itp.).
18. Wywiad **nadużywania substancji** lub jakikolwiek stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który może zakłócać udział w badaniu lub ocenę wyników.
19. Pacjentki **karmiące piersią** lub z dodatnim testem ciążowym z krwi/moczu podczas badań przesiewowych.

Jakikolwiek inny stan (medyczny, psychologiczny, geograficzny itp.) uniemożliwiający przestrzeganie procedur badania i obserwacji lub jakakolwiek inna sytuacja, w której badacz uznaje pacjenta za **niewłaściwego** do włączenia.