En fase I/II-undersøgelse af ALK-N001 til injektion hos patienter med fremskredne solide tumorer.

Inklusionskriterier:

• Deltagere, der opfylder alle følgende kriterier, kan inddrages i denne undersøgelse:

  1. Frivilligt underskriver informeret samtykkeformular, forstår undersøgelsen, accepterer at overholde og er i stand til at gennemføre alle forsøgsprocedurer;
  2. Mand eller kvinde i alderen 18 år eller derover;
  3. Ikke-resekabel og/eller metastatisk fremskreden solid tumor bekræftet histologisk og/eller cytologisk;
  4. Dosiseskalering + overførselsfase (Fase Ia): Patienter med fremskredne solide tumorer, som har fejlet standardbehandling, ikke har tilgængelig standardbehandling eller er intolerante over for standardbehandling (øsofaguspladecellecarcinom, lillecellet lungecancer og mave-/gastroøsofagealt overgangsadenocarcinoma prioriteres); Kohortekspansionsfase (Fase Ib/II): Opdelt i 4 kohorter: ① Øsofaguspladecellecarcinom-kohort: Fejlet mindst én linje standardbehandling; ② Lillecellet lungecancer-kohort: Fejlet mindst én linje standardbehandling; ③ Mave-/gastroøsofagealt overgangsadenocarcinoma-kohort: Fejlet mindst én linje standardbehandling; ④ Anden solid tumor-kohort (Sponsor og undersøger beslutter i fællesskab, om Kohort 4 skal igangsættes og hvilke indikationer der skal inddrages baseret på sikkerheds-, farmakokinetik- og effektresultater for undersøgelsesproduktet). Radiologisk dokumenteret sygdomsprogression efter sidste anti-tumorbehandling;
  5. Mindst én målebar tumorlæsion ifølge RECIST version 1.1 (læsioner i tidligere bestrålede eller andet lokalt behandlede områder betragtes generelt ikke som målebare, medmindre der observeres klar progression);
  6. ECOG performance status 0-1;
  7. Forventet levetid ≥ 3 måneder;

  8. Tilstrækkelig organfunktion, der opfylder følgende kriterier:

     **Hematologisk system (ingen blodtransfusion eller hæmatopoietisk vækstfaktorbehandling inden for 14 dage)** Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Trombocytantal (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L **Leverfunktion** Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN Alanin-aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN;

     • 5 × ULN for patienter med levermetastase eller hepatocellular carcinoma Aspartat-aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN;
     • 5 × ULN for patienter med levermetastase eller hepatocellular carcinoma **Nyrefunktion** Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN Kreatinin-clearance (Ccr) (kun beregnet hvis Cr > 1,5 × ULN) ≥ 50 mL/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen) **Koagulationsfunktion** Aktiveret partial tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN International normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN
  9. Mænd og kvinder i den fertile alder skal acceptere at bruge ikke-farmakologiske præventionsforanstaltninger fra underskrivelsen af informeret samtykkeformular indtil 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Eksklusionskriterier:

- Deltagere, der opfylder **ethvert** af følgende kriterier, er **ikke egnet** til inddragelse i denne undersøgelse:

1. Har modtaget kemoterapi, strålebehandling (lokal knoglestrålebehandling inden for 2 uger), bioterapi, makromolekylær målrettet terapi, immunterapi, TIL-celleterapi eller andre anti-tumorbehandlinger inden for **4 uger** før første dosis af undersøgelsesmedicin, **undtagen**:

   • Har modtaget anti-kræft endokrin terapi (eksklusive GnRH-agonister eller antagonister, endokrin erstatningsterapi eller prævention), orale fluoropyrimidiner, småmolekylære målrettede lægemidler og traditionel kinesisk medicin med anti-tumorindikationer inden for **2 uger eller 5 halveringstider** (afhængigt af hvad der er længst) før første dosis af undersøgelsesmedicin;
   • Har modtaget CAR-T, CAR-NK-celleterapi eller tumormedicin-vaccineterapi inden for **3 måneder** før administration af undersøgelsesmedicin;
   • Har modtaget inaktiveret virusvaccine inden for **2 uger** eller ikke-inaktiveret virusvaccine inden for **4 uger** før administration af undersøgelsesmedicin;
   • Har modtaget andre ikke-undersøgte undersøgelsesmedicinske produkter inden for **4 uger eller 5 halveringstider** (afhængigt af hvad der er kortest) før administration af undersøgelsesmedicin.
2. Har brugt **stærke CYP3A4-inducerende midler eller stærke hæmmere** inden for 7 dage før første dosis, eller kræver sådanne midler i undersøgelsesperioden.
3. Kendt **alvorlig overfølsomhed** over for enhver komponent i undersøgelsesproduktet (NCI-CTCAE v5.0 grad ≥ 3).

4. Tilstedeværelse af **centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller leptomeningealmetastaser**.

   Deltagere med behandlede hjernemetastaser kan inddrages, hvis læsioner er stabile i mindst 1 måned uden nye eller forstørrede læsioner, og steroidbehandling er ophørt i **2 uger** før første dosis.

5. Diagnosticeret med **anden malignitet inden for 5 år** før inddragelse, **undtagen** helbredt carcinoma in situ i cervix, pladecellecarcinom i huden, basalcellecarcinom eller papillært thyroideacarcinom.
6. Klinisk **ukontrolleret tredjerumsvæskeudtrædning** vurderet uegnet af undersøgeren.
7. Tidligere alvorlige gastrointestinale lidelser inklusive kronisk inflammatorisk tarmsygdom, tarmobstruktion eller kronisk diarré.

8. Alvorlig kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til:

   1. Alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormaliteter, der kræver klinisk intervention (f.eks. ventrikulær arytmi, 2.-3. grad atrioventrikulær blok);
   2. Akut koronart syndrom, kongestivt hjertesvigt, apopleksi eller andre kardiovaskulære begivenheder af **grad ≥3** inden for 6 måneder før første dosis;
   3. New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse **≥ II**, venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF) < 50%, eller anden strukturel hjertesygdom med høj risiko efter undersøgerens vurdering;

   4. QTcF > 450 ms (mænd), > 470 ms (kvinder) på EKG (beregnet ved Fridericia-formlen: QTcF = QT/(RR^0,33)).

      *Bemærk: Hvis indledende screening er unormal, gentages to gange inden for 48 timer; egnethed bestemt ved gennemsnittet af tre målinger.*

   5. Klinisk ukontrolleret hypertension (systolisk BT ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk BT ≥ 100 mmHg på trods af intervention);
   6. Dårligt kontrolleret diabetes defineret som **HbA1c ≥ 8,0%**.
9. **Aktiv infektion** ved screening, eller systemisk anti-infektiv behandling inden for 2 uger før første dosis (eksklusive biopsiprofylakse og urologisk kirurgiprofylakse).

10. Aktiv hepatitis B (HBsAg positiv og HBV-DNA > 500 IU/ml eller over den lokale laboratorie nedre grænse [hvis lokal LL > 500 IU/ml]); aktiv hepatitis C (HCV-antistof positiv, men patienter med HCV-RNA under lokal LL er egnet). Patienter, der modtager profylaktisk antiviral terapi **anden end interferon**, er tilladt.

    Aktiv syfilis eller **positiv HIV-screening**.

11. Alvorlig lunge sygdom (f.eks. lungeemboli, interstitiel lungesygdom) inden for **6 måneder** før første dosis.

12. Tidligere dyb venetrombose eller enhver **alvorlig tromboembolisme** inden for 6 måneder før første dosis (implanteret veneport/kateter-relateret trombose, overfladisk venetrombose eller lakunær infarkt betragtes **ikke** som alvorlig).

    Kendt familiær og/eller erhvervet trombofili (arvelige eller erhvervede defekter i antikoagulerende proteiner, koagulationsfaktorer, fibrinolytiske proteiner eller høj tromboserisiko på grund af erhvervede risikofaktorer).

13. Aktiv blødningssygdom eller blødningshistorie af **grad ≥3** inden for 4 uger før første dosis; høj blødningsrisiko på grund af tumorinvasion af store arterier.
14. Toksicitet fra tidligere anti-tumorbehandling **ikke tilbagegået til grad ≤1** (ifølge NCI-CTCAE v5.0; undtagelser inkluderer hårtab eller anden toksicitet vurderet sikker af undersøgeren) eller det niveau specificeret i inklusionskriterierne.
15. Modtager trombolytisk eller antikoagulerende terapi (**eksklusive profylaktisk antikoagulation**).
16. Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller organtransplantation.
17. Tidligere psykiske lidelser (inklusive epilepsi, demens osv.).
18. Tidligere **stofmisbrug**, eller enhver medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der kan forstyrre studie deltagelse eller resultatvurdering.
19. Kvindelige deltagere, der **ammer** eller har en positiv blod/urin graviditetstest under screening.

Enhver anden tilstand (medicinsk, psykologisk, geografisk osv.), der forhindrer overholdelse af studie- og opfølgningsprocedurer, eller enhver anden situation, hvor undersøgeren vurderer deltageren **uegnet** til inddragelse.