Une étude de phase I/II de l'ALK-N001 pour injection chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.

Critères d'inclusion :

• Les sujets répondant à tous les critères suivants peuvent être inclus dans cette étude :

  1. Signer volontairement le formulaire de consentement éclairé, comprendre l'étude, accepter de se conformer et être capable de réaliser toutes les procédures de l'essai ;
  2. Homme ou femme âgé(e) de 18 ans ou plus ;
  3. Tumeur solide avancée non résécable et/ou métastatique confirmée histologiquement et/ou cytologiquement ;
  4. Phase d'escalade de dose + extension (Phase Ia) : Patients atteints de tumeurs solides avancées ayant échoué au traitement standard, n'ayant pas de traitement standard disponible ou intolérants au traitement standard (carcinome épidermoïde de l'œsophage, cancer du poumon à petites cellules et adénocarcinome gastrique/de la jonction gastro-œsophagienne sont prioritaires) ; Phase d'expansion de cohorte (Phase Ib/II) : Divisée en 4 cohortes : ① Cohorte carcinome épidermoïde de l'œsophage : Échec d'au moins une ligne de traitement standard ; ② Cohorte cancer du poumon à petites cellules : Échec d'au moins une ligne de traitement standard ; ③ Cohorte adénocarcinome gastrique/de la jonction gastro-œsophagienne : Échec d'au moins une ligne de traitement standard ; ④ Autre cohorte de tumeurs solides (le Promoteur et l'Investigateur décideront conjointement du lancement de la Cohorte 4 et des indications à inclure sur la base des résultats de sécurité, de pharmacocinétique et d'efficacité du produit à l'étude). Progression de la maladie confirmée radiologiquement après le dernier traitement anti-tumoral ;
  5. Au moins une lésion tumorale mesurable selon RECIST version 1.1 (les lésions dans des zones préalablement irradiées ou autrement traitées localement ne sont généralement pas considérées comme mesurables sauf si une progression claire est observée) ;
  6. État général ECOG 0-1 ;
  7. Espérance de vie ≥ 3 mois ;

  8. Fonction organique adéquate répondant aux critères suivants :

     **Système hématologique (pas de transfusion sanguine ni de thérapie par facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 14 jours)** Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Numération plaquettaire (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L **Fonction hépatique** Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN ;

     • 5 × LSN pour les patients avec métastases hépatiques ou carcinome hépatocellulaire Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN ;
     • 5 × LSN pour les patients avec métastases hépatiques ou carcinome hépatocellulaire **Fonction rénale** Créatinine (Cr) ≤ 1,5 × LSN Clairance de la créatinine (Ccr) (calculée uniquement si Cr > 1,5 × LSN) ≥ 50 mL/min (calculée avec la formule de Cockcroft-Gault) **Fonction de coagulation** Temps de céphaline activé (APTT) ≤ 1,5 × LSN Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN
  9. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives non pharmacologiques de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament de l'étude.

Critères d'exclusion :

- Les sujets répondant à **l'un quelconque** des critères suivants sont **inéligibles** à l'inclusion dans cette étude :

1. Avoir reçu une chimiothérapie, une radiothérapie (radiothérapie osseuse locale dans les 2 semaines), une biothérapie, une thérapie ciblée macromoléculaire, une immunothérapie, une thérapie cellulaire TIL, ou d'autres traitements anti-tumoraux dans les **4 semaines** précédant la première dose du médicament de l'étude, **sauf** :

   • Avoir reçu une hormonothérapie anticancéreuse (à l'exclusion des agonistes ou antagonistes de la GnRH, de l'hormonothérapie de substitution ou des contraceptifs), des fluoropyrimidines orales, des médicaments ciblés à petites molécules, et de la médecine traditionnelle chinoise avec des indications anti-tumorales dans les **2 semaines ou 5 demi-vies** (selon la plus longue) précédant la première dose du médicament de l'étude ;
   • Avoir reçu une thérapie cellulaire CAR-T, CAR-NK, ou une thérapie par vaccin tumoral dans les **3 mois** précédant l'administration du médicament de l'étude ;
   • Avoir reçu un vaccin viral inactivé dans les **2 semaines** ou un vaccin viral non inactivé dans les **4 semaines** précédant l'administration du médicament de l'étude ;
   • Avoir reçu d'autres produits médicinaux investigatoires non étudiés dans les **4 semaines ou 5 demi-vies** (selon la plus courte) précédant l'administration du médicament de l'étude.
2. Utilisé des **inducteurs puissants du CYP3A4 ou des inhibiteurs puissants** dans les 7 jours avant la première dose, ou nécessite de tels agents pendant la période de l'étude.
3. **Hypersensibilité sévère** connue à l'un des composants du produit à l'étude (grade NCI-CTCAE v5.0 ≥ 3).

4. Présence de **métastases du système nerveux central (SNC) et/ou de métastases leptoméningées**.

   Les sujets avec des métastases cérébrales traitées peuvent être inclus si les lésions sont stables depuis au moins 1 mois sans nouvelles lésions ou lésions s'agrandissant, et si la thérapie par stéroïdes a été arrêtée depuis **2 semaines** avant la première dose.

5. Diagnostic d'**une autre malignité dans les 5 ans** précédant l'inclusion, **sauf** carcinome in situ du col de l'utérus guéri, carcinome épidermoïde de la peau, carcinome basocellulaire, ou carcinome papillaire de la thyroïde.
6. Épanchement liquidien dans un troisième espace **non contrôlé cliniquement** jugé inapproprié par l'investigateur.
7. Antécédents de troubles gastro-intestinaux sévères incluant une maladie inflammatoire chronique de l'intestin, une obstruction intestinale, ou une diarrhée chronique.

8. Maladie cardiovasculaire sévère, incluant mais non limitée à :

   1. Anomalies sévères du rythme ou de la conduction cardiaque nécessitant une intervention clinique (par exemple, arythmie ventriculaire, bloc auriculo-ventriculaire de 2e-3e degré) ;
   2. Syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque congestive, accident vasculaire cérébral, ou autres événements cardiovasculaires de **grade ≥3** dans les 6 mois précédant la première dose ;
   3. Classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) **≥ II**, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, ou autre cardiopathie structurelle à haut risque jugée par l'investigateur ;

   4. QTcF > 450 ms (hommes), > 470 ms (femmes) à l'ECG (calculé par la formule de Fridericia : QTcF = QT/(RR^0,33)).

      *Note : Si le dépistage initial est anormal, répéter deux fois dans les 48 heures ; l'éligibilité déterminée par la moyenne des trois mesures.*

   5. Hypertension cliniquement non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg malgré l'intervention) ;
   6. Diabète mal contrôlé défini comme **HbA1c ≥ 8,0 %**.
9. **Infection active** au dépistage, ou traitement anti-infectieux systémique dans les 2 semaines avant la première dose (à l'exclusion de la prophylaxie de biopsie et de la prophylaxie de chirurgie urologique).

10. Hépatite B active (HBsAg positif et ADN-VHB > 500 UI/ml ou supérieur à la limite inférieure du laboratoire local [si LL locale > 500 UI/ml]) ; hépatite C active (anticorps VHC positif, mais les patients avec ARN-VHC inférieur à la LL locale sont éligibles). Les patients recevant une thérapie antivirale prophylactique **autre que l'interféron** sont autorisés.

    Syphilis active ou **dépistage VIH positif**.

11. Maladie pulmonaire sévère (par exemple, embolie pulmonaire, maladie pulmonaire interstitielle) dans les **6 mois** précédant la première dose.

12. Antécédents de thrombose veineuse profonde ou de toute **thromboembolie sévère** dans les 6 mois avant la première dose (les thromboses liées à un port/cathéter veineux implanté, les thromboses veineuses superficielles, ou les infarctus lacunaires ne sont **pas** considérés comme sévères).

    Thrombophilie familiale et/ou acquise connue (défauts héréditaires ou acquis des protéines anticoagulantes, des facteurs de coagulation, des protéines fibrinolytiques, ou risque thrombotique élevé dû à des facteurs de risque acquis).

13. Maladie hémorragique active ou antécédents de saignement de **grade ≥3** dans les 4 semaines avant la première dose ; risque hémorragique élevé dû à l'invasion tumorale de grosses artères.
14. Toxicité d'un traitement anti-tumoral antérieur **non revenue au grade ≤1** (selon NCI-CTCAE v5.0 ; exceptions incluant l'alopécie ou autres toxicités jugées sûres par l'investigateur) ou au niveau spécifié dans les critères d'inclusion.
15. Recevant une thérapie thrombolytique ou anticoagulante (**à l'exclusion de l'anticoagulation prophylactique**).
16. Antécédents de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou de transplantation d'organe.
17. Antécédents de troubles psychiatriques (incluant épilepsie, démence, etc.).
18. Antécédents d'**abus de substances**, ou toute condition médicale, psychologique, ou sociale pouvant interférer avec la participation à l'étude ou l'évaluation des résultats.
19. Sujets féminins **allaitant** ou ayant un test de grossesse sanguin/urinaire positif pendant le dépistage.

Toute autre condition (médicale, psychologique, géographique, etc.) empêchant la conformité aux procédures de l'étude et de suivi, ou toute autre situation dans laquelle l'investigateur juge le sujet **inapproprié** à l'inclusion.