Фаза I/II исследования ALK-N001 для инъекций у пациентов с распространенными солидными опухолями.

Критерии включения:

• В исследование могут быть включены субъекты, соответствующие всем следующим критериям:

  1. Добровольно подписали форму информированного согласия, понимают исследование, согласны соблюдать и способны выполнить все процедуры исследования;
  2. Мужчины или женщины в возрасте 18 лет и старше;
  3. Гистологически и/или цитологически подтвержденная нерезектабельная и/или метастатическая распространенная солидная опухоль;
  4. Фаза эскалации дозы + переходная фаза (Фаза Ia): Пациенты с распространенными солидными опухолями, у которых стандартное лечение оказалось неэффективным, стандартное лечение недоступно или имеется непереносимость стандартного лечения (приоритет отдается плоскоклеточному раку пищевода, мелкоклеточному раку легкого и аденокарциноме желудка/гастроэзофагеального перехода); Фаза расширения когорт (Фаза Ib/II): Разделена на 4 когорты: ① Когорта плоскоклеточного рака пищевода: Неэффективность как минимум одной линии стандартного лечения; ② Когорта мелкоклеточного рака легкого: Неэффективность как минимум одной линии стандартного лечения; ③ Когорта аденокарциномы желудка/гастроэзофагеального перехода: Неэффективность как минимум одной линии стандартного лечения; ④ Когорта других солидных опухолей (Спонсор и Исследователь совместно решат, инициировать ли Когорту 4 и какие показания включать, на основе результатов безопасности, фармакокинетики и эффективности исследуемого продукта). Документально подтвержденное рентгенологически прогрессирование заболевания после последней противоопухолевой терапии;
  5. Как минимум один измеримый опухолевый очаг согласно критериям RECIST версии 1.1 (очаги в ранее облученных или других локально обработанных областях, как правило, не считаются измеримыми, если не наблюдается явного прогрессирования);
  6. Общее состояние по шкале ECOG 0-1;
  7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;

  8. Адекватная функция органов, соответствующая следующим критериям:

     **Кроветворная система (без переливания крови или терапии гемопоэтическими факторами роста в течение 14 дней)** Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л Количество тромбоцитов (ТР) ≥ 90 × 10⁹/л Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л **Функция печени** Общий билирубин (ОБ) ≤ 1,5 × ВГН Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × ВГН;

     • 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень или гепатоцеллюлярной карциномой Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН;
     • 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень или гепатоцеллюлярной карциномой **Функция почек** Креатинин (Кр) ≤ 1,5 × ВГН Клиренс креатинина (КК) (рассчитывается только если Кр > 1,5 × ВГН) ≥ 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта) **Коагуляционная функция** Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН
  9. Мужчины и женщины детородного потенциала должны согласиться использовать не фармакологические меры контрацепции с момента подписания информированного согласия и до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерии исключения:

- Субъекты, соответствующие **любому** из следующих критериев, **не подходят** для включения в это исследование:

1. Получали химиотерапию, лучевую терапию (местную лучевую терапию костей в течение 2 недель), биологическую терапию, макромолекулярную таргетную терапию, иммунотерапию, TIL-клеточную терапию или другие противоопухолевые методы лечения в течение **4 недель** до первой дозы исследуемого препарата, **за исключением**:

   • Получали противораковую эндокринную терапию (за исключением агонистов или антагонистов ГнРГ, заместительной эндокринной терапии или контрацептивов), пероральные фторпиримидины, малые молекулярные таргетные препараты и традиционную китайскую медицину с противоопухолевыми показаниями в течение **2 недель или 5 периодов полувыведения** (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата;
   • Получали CAR-T, CAR-NK клеточную терапию или терапию противоопухолевой вакциной в течение **3 месяцев** до введения исследуемого препарата;
   • Получали инактивированную вирусную вакцину в течение **2 недель** или неинактивированную вирусную вакцину в течение **4 недель** до введения исследуемого препарата;
   • Получали другие неисследованные исследуемые лекарственные средства в течение **4 недель или 5 периодов полувыведения** (в зависимости от того, что короче) до введения исследуемого препарата.
2. Применяли **сильные индукторы CYP3A4 или сильные ингибиторы** в течение 7 дней до первой дозы или требуют таких средств в период исследования.
3. Известная **тяжелая гиперчувствительность** к любому компоненту исследуемого продукта (степень ≥ 3 по NCI-CTCAE v5.0).

4. Наличие **метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) и/или лептоменингеальных метастазов**.

   Субъекты с лечеными метастазами в головной мозг могут быть включены, если очаги стабильны как минимум 1 месяц без новых или увеличивающихся очагов, и стероидная терапия была прекращена за **2 недели** до первой дозы.

5. Диагноз **другого злокачественного новообразования в течение 5 лет** до включения, **за исключением** излеченного рака in situ шейки матки, плоскоклеточного рака кожи, базальноклеточного рака или папиллярного рака щитовидной железы.
6. Клинически **неконтролируемый выпот жидкости в третье пространство**, который, по мнению исследователя, является неприемлемым.
7. Анамнез тяжелых желудочно-кишечных расстройств, включая хронические воспалительные заболевания кишечника, кишечную непроходимость или хроническую диарею.

8. Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь:

   1. Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, требующие клинического вмешательства (например, желудочковые аритмии, атриовентрикулярная блокада 2-3 степени);
   2. Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, инсульт или другие сердечно-сосудистые события **степени ≥3** в течение 6 месяцев до первой дозы;
   3. Функциональный класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) **≥ II**, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, или другие структурные заболевания сердца с высоким риском по оценке исследователя;

   4. QTcF > 450 мс (мужчины), > 470 мс (женщины) на ЭКГ (рассчитывается по формуле Фридеричи: QTcF = QT/(RR^0,33)).

      *Примечание: Если первоначальный скрининг аномален, повторить дважды в течение 48 часов; приемлемость определяется по среднему значению трех измерений.*

   5. Клинически неконтролируемая гипертензия (систолическое АД ≥ 150 мм рт. ст. и/или диастолическое АД ≥ 100 мм рт. ст. несмотря на вмешательство);
   6. Плохо контролируемый диабет, определяемый как **HbA1c ≥ 8,0%**.
9. **Активная инфекция** на момент скрининга или системное противомикробное лечение в течение 2 недель до первой дозы (за исключением профилактики биопсии и профилактики урологических операций).

10. Активный гепатит B (HBsAg положительный и HBV-ДНК > 500 МЕ/мл или выше нижнего предела местной лаборатории [если местный НП > 500 МЕ/мл]); активный гепатит C (антитела к HCV положительные, но пациенты с HCV-РНК ниже местного НП подходят). Разрешены пациенты, получающие профилактическую противовирусную терапию **кроме интерферона**.

    Активный сифилис или **положительный скрининг на ВИЧ**.

11. Тяжелое заболевание легких (например, тромбоэмболия легочной артерии, интерстициальное заболевание легких) в течение **6 месяцев** до первой дозы.

12. Анамнез тромбоза глубоких вен или любой **тяжелой тромбоэмболии** в течение 6 месяцев до первой дозы (тромбоз, связанный с имплантированным венозным портом/катетером, поверхностный венозный тромбоз или лакунарный инфаркт **не** считаются тяжелыми).

    Известная семейная и/или приобретенная тромбофилия (наследственные или приобретенные дефекты антикоагулянтных белков, факторов свертывания, фибринолитических белков или высокий тромботический риск из-за приобретенных факторов риска).

13. Активное геморрагическое заболевание или анамнез кровотечения **степени ≥3** в течение 4 недель до первой дозы; высокий риск кровотечения из-за инвазии опухоли в крупные артерии.
14. Токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии **не восстановилась до степени ≤1** (по NCI-CTCAE v5.0; исключения включают алопецию или другие токсичности, которые исследователь считает безопасными) или уровня, указанного в критериях включения.
15. Получение тромболитической или антикоагулянтной терапии (**за исключением профилактической антикоагуляции**).
16. Анамнез аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или трансплантации органов.
17. Анамнез психических расстройств (включая эпилепсию, деменцию и т.д.).
18. Анамнез **злоупотребления психоактивными веществами** или любое медицинское, психологическое или социальное состояние, которое может помешать участию в исследовании или оценке результатов.
19. Женщины, которые **кормят грудью** или имеют положительный анализ крови/мочи на беременность во время скрининга.

Любое другое состояние (медицинское, психологическое, географическое и т.д.), препятствующее соблюдению процедур исследования и наблюдения, или любая другая ситуация, при которой исследователь считает субъекта **неподходящим** для включения.