En fas I/II-studie av ALK-N001 för injektion hos patienter med avancerade solida tumörer.

Inklusionskriterier:

• Deltagare som uppfyller alla följande kriterier kan inkluderas i denna studie:

  1. Frivilligt undertecknar informerat samtyckesformulär, förstår studien, går med på att följa och kan genomföra alla försöksprocedurer;
  2. Man eller kvinna 18 år eller äldre;
  3. Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad icke-resekterbar och/eller metastaserad avancerad solid tumör;
  4. Dosupptrappning + övergångsfas (Fas Ia): Patienter med avancerade solida tumörer som har misslyckats med standardbehandling, saknar tillgänglig standardbehandling eller är intoleranta mot standardbehandling (esofagusplattcellscancer, småcellig lungcancer och mag-/gastroesofageal övergångsadenokarcinom prioriteras); Kohortexpansionsfas (Fas Ib/II): Indelad i 4 kohorter: ① Esofagusplattcellscancer-kohort: Misslyckad med minst en linje standardbehandling; ② Småcellig lungcancer-kohort: Misslyckad med minst en linje standardbehandling; ③ Mag-/gastroesofageal övergångsadenokarcinom-kohort: Misslyckad med minst en linje standardbehandling; ④ Annan solid tumör-kohort (Sponsorn och huvudprövningsledaren kommer gemensamt besluta om att initiera Kohort 4 och vilka indikationer som ska inkluderas baserat på säkerhets-, farmakokinetiska och effektresultat för det undersökta läkemedlet).
     Dokumenterad radiologiskt bekräftad sjukdomsprogression efter senaste antitumörbehandling;
  5. Minst en mätbar tumörläsion enligt RECIST version 1.1 (läsioner i tidigare bestrålade eller annars lokalt behandlade områden anses generellt inte mätbara om inte tydlig progression observeras);
  6. ECOG prestationsstatus 0-1;
  7. Förväntad livslängd ≥ 3 månader;

  8. Tillräcklig organfunktion som uppfyller följande kriterier:

     **Hematologiskt system (ingen blodtransfusion eller hematopoetisk tillväxtfaktorbehandling inom 14 dagar)** Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Trombocytantal (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L **Leverfunktion** Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 × ULN;

     • 5 × ULN för patienter med levermetastaser eller hepatocellulärt karcinom Aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × ULN;
     • 5 × ULN för patienter med levermetastaser eller hepatocellulärt karcinom **Njursfunktion** Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN Kreatininclearance (Ccr) (beräknas endast om Cr > 1,5 × ULN) ≥ 50 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gault formel) **Koagulationsfunktion** Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN
  9. Män och kvinnor med barnafödande potential måste gå med på att använda icke-farmakologiska preventivmedel från undertecknandet av informerat samtycke till 6 månader efter sista dosen av studiepreparatet.

Exklusionskriterier:

- Deltagare som uppfyller **något** av följande kriterier är **icke behöriga** för inkludering i denna studie:

1. Fått kemoterapi, strålbehandling (lokal benstrålning inom 2 veckor), bioterapi, makromolekylär målriktad behandling, immunterapi, TIL-cellsterapi eller annan antitumörbehandling inom **4 veckor** före första dosen av studiepreparatet, **undantaget**:

   • Fått antikancer-endokrin behandling (exklusive GnRH-agonister eller antagonister, endokrin ersättningsterapi eller preventivmedel), orala fluoropyrimidiner, småmolekylära målriktade läkemedel och traditionell kinesisk medicin med antitumörindikationer inom **2 veckor eller 5 halveringstider** (vilket som är längre) före första dosen av studiepreparatet;
   • Fått CAR-T, CAR-NK-cellsterapi eller tumörvaccinbehandling inom **3 månader** före studiepreparatadministration;
   • Fått inaktiverat virusvaccin inom **2 veckor** eller icke-inaktiverat virusvaccin inom **4 veckor** före studiepreparatadministration;
   • Fått andra oundersökta undersökta läkemedel inom **4 veckor eller 5 halveringstider** (vilket som är kortare) före studiepreparatadministration.
2. Använt **starka CYP3A4-inducerare eller starka hämmare** inom 7 dagar före första dosen, eller kräver sådana preparat under studieperioden.
3. Känd **svår överkänslighet** mot någon komponent i det undersökta läkemedlet (NCI-CTCAE v5.0 grad ≥ 3).

4. Förekomst av **centrala nervsystemets (CNS) metastaser och/eller leptomeningeala metastaser**.

   Deltagare med behandlade hjärnmetastaser kan inkluderas om läsoner är stabila i minst 1 månad utan nya eller förstorade läsoner, och steroidterapi har avbrutits i **2 veckor** före första dosen.

5. Diagnos av **annan malignitet inom 5 år** före inkludering, **undantaget** botad cervixcancer in situ, plattcellscancer i huden, basalcancer eller papillärt tyreoideakarcinom.
6. Kliniskt **okontrollerad tredje-rum vätskeansamling** som bedöms olämplig av huvudprövningsledaren.
7. Anamnes på svåra gastrointestinala sjukdomar inklusive kronisk inflammatorisk tarmsjukdom, tarmobstruktion eller kronisk diarré.

8. Svår kardiovaskulär sjukdom, inklusive men inte begränsat till:

   1. Svåra hjärtrytmier eller ledningsabnormaliteter som kräver klinisk intervention (t.ex. ventrikulär arytmi, 2:a-3:e graden atrioventrikulärt block);
   2. Akut koronart syndrom, kongestiv hjärtsvikt, stroke eller andra kardiovaskulära händelser av **grad ≥3** inom 6 månader före första dosen;
   3. New York Heart Association (NYHA) funktionell klass **≥ II**, vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50%, eller annan strukturell hjärtsjukdom med hög risk enligt huvudprövningsledarens bedömning;

   4. QTcF > 450 ms (män), > 470 ms (kvinnor) på EKG (beräknat med Fridericia formel: QTcF = QT/(RR^0,33)).

      *Not: Om initial screening är abnormal, upprepa två gånger inom 48 timmar; behörighet bestäms av medelvärdet av tre mätningar.*

   5. Kliniskt okontrollerad hypertoni (systoliskt BT ≥ 150 mmHg och/eller diastoliskt BT ≥ 100 mmHg trots intervention);
   6. Dåligt kontrollerad diabetes definierad som **HbA1c ≥ 8,0%**.
9. **Aktiv infektion** vid screening, eller systemisk antiinfektiös behandling inom 2 veckor före första dosen (exklusive biopsiprofylax och urologisk kirurgiprofylax).

10. Aktiv hepatit B (HBsAg positiv och HBV-DNA > 500 IU/ml eller över lokal laboratoriegäns [om lokal LL > 500 IU/ml]); aktiv hepatit C (HCV-antikropp positiv, men patienter med HCV-RNA under lokal LL är behöriga).
    Patienter som får profylaktisk antiviral terapi **annan än interferon** tillåts.

    Aktiv syfilis eller **positiv HIV-screening**.

11. Svår lungsjukdom (t.ex. lungemboli, interstitiell lungsjukdom) inom **6 månader** före första dosen.

12. Anamnes på djup ventrombos eller någon **svår tromboembolism** inom 6 månader före första dosen (implanterad venport/kateter-relaterad trombos, ytlig ventrombos eller lakunär infarkt anses **inte** vara svår).

    Känd familjär och/eller förvärvad trombofili (ärftliga eller förvärvade defekter i antikoagulantproteiner, koagulationsfaktorer, fibrinolytska proteiner eller hög trombosrisk på grund av förvärvade riskfaktorer).

13. Aktiv blödarsjukdom eller blödningsanamnes av **grad ≥3** inom 4 veckor före första dosen; hög blödningsrisk på grund av tumörinvasion i stora artärer.
14. Toxicitet från tidigare antitumörbehandling **som inte återhämtat sig till grad ≤1** (enligt NCI-CTCAE v5.0; undantag inkluderar håravfall eller annan toxicitet som bedöms säker av huvudprövningsledaren) eller den nivå som anges i inklusionskriterierna.
15. Får trombolytisk eller antikoagulantbehandling (**exklusive profylaktisk antikoagulation**).
16. Anamnes på allogen hematopoetisk stamcellstransplantation eller organtransplantation.
17. Anamnes på psykiatriska störningar (inklusive epilepsi, demens etc.).
18. Anamnes på **substansmissbruk**, eller något medicinskt, psykologiskt eller socialt tillstånd som kan störa studiedeltagande eller utvärdering av resultat.
19. Kvinnliga deltagare som **amnar** eller har positivt blod-/urintest för graviditet vid screening.

Något annat tillstånd (medicinskt, psykologiskt, geografiskt etc.) som förhindrar efterlevnad av studie- och uppföljningsprocedurer, eller någon annan situation där huvudprövningsledaren bedömer deltagaren **olämplig** för inkludering.