Eine Phase-I/II-Studie von ALK-N001 zur Injektion bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer, die alle folgenden Kriterien erfüllen, können in diese Studie aufgenommen werden:

  1. Freiwillige Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, Verständnis der Studie, Zustimmung zur Einhaltung und Fähigkeit zur Durchführung aller Studienverfahren;
  2. Männlich oder weiblich, 18 Jahre oder älter;
  3. Histologisch und/oder zytologisch bestätigter, nicht resektabler und/oder metastasierter fortgeschrittener fester Tumor;
  4. Dosis-Eskalations- + Rollover-Phase (Phase Ia): Patienten mit fortgeschrittenen festen Tumoren, bei denen eine Standardbehandlung fehlgeschlagen ist, keine Standardbehandlung verfügbar ist oder die eine Standardbehandlung nicht tolerieren (Ösophagus-Plattenepithelkarzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom und Magen-/ösophagogastraler Übergang-Adenokarzinom werden priorisiert); Kohorten-Expansionsphase (Phase Ib/II): Aufgeteilt in 4 Kohorten: ① Ösophagus-Plattenepithelkarzinom-Kohorte: Mindestens eine Linie Standardbehandlung fehlgeschlagen; ② Kleinzelliges Lungenkarzinom-Kohorte: Mindestens eine Linie Standardbehandlung fehlgeschlagen; ③ Magen-/ösophagogastraler Übergang-Adenokarzinom-Kohorte: Mindestens eine Linie Standardbehandlung fehlgeschlagen; ④ Andere feste Tumor-Kohorte (Sponsor und Prüfarzt entscheiden gemeinsam, ob Kohorte 4 initiiert wird und welche Indikationen aufgenommen werden, basierend auf Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit des Prüfpräparats). Dokumentierte radiologisch bestätigte Krankheitsprogression nach der letzten Antitumortherapie;
  5. Mindestens eine messbare Tumorläsion gemäß RECIST Version 1.1 (Läsionen in zuvor bestrahlten oder anderweitig lokal behandelten Bereichen gelten generell nicht als messbar, es sei denn, es wird eine klare Progression beobachtet);
  6. ECOG-Leistungsstatus 0-1;
  7. Lebenserwartung ≥ 3 Monate;

  8. Ausreichende Organfunktion, die folgenden Kriterien entspricht:

     **Hämatologisches System (keine Bluttransfusion oder hämatopoetische Wachstumsfaktortherapie innerhalb von 14 Tagen)** Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L **Leberfunktion** Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN;

     • 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder hepatozellulärem Karzinom Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN;
     • 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder hepatozellulärem Karzinom **Nierenfunktion** Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN Kreatinin-Clearance (Ccr) (nur berechnet, wenn Cr > 1,5 × ULN) ≥ 50 ml/min (berechnet mit Cockcroft-Gault-Formel) **Gerinnungsfunktion** Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 × ULN
  9. Männer und Frauen mit Kinderwunsch müssen der Verwendung nicht-pharmakologischer Verhütungsmaßnahmen von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen.

Ausschlusskriterien:

- Teilnehmer, die **irgendeines** der folgenden Kriterien erfüllen, sind für die Aufnahme in diese Studie **nicht geeignet**:

1. Erhielt Chemotherapie, Strahlentherapie (lokale Knochenbestrahlung innerhalb von 2 Wochen), Biotherapie, makromolekulare zielgerichtete Therapie, Immuntherapie, TIL-Zelltherapie oder andere Antitumortherapien innerhalb von **4 Wochen** vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, **ausgenommen**:

   • Erhielt antikrebsendokrine Therapie (ausgenommen GnRH-Agonisten oder -Antagonisten, endokrine Ersatztherapie oder Kontrazeptiva), orale Fluoropyrimidine, kleinmolekulare zielgerichtete Medikamente und traditionelle chinesische Medizin mit Antitumorindikationen innerhalb von **2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten** (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Studienmedikamentdosis;
   • Erhielt CAR-T-, CAR-NK-Zelltherapie oder Tumorimpfstofftherapie innerhalb von **3 Monaten** vor der Studienmedikamentverabreichung;
   • Erhielt inaktivierten Virusimpfstoff innerhalb von **2 Wochen** oder nicht inaktivierten Virusimpfstoff innerhalb von **4 Wochen** vor der Studienmedikamentverabreichung;
   • Erhielt andere nicht untersuchte Prüfpräparate innerhalb von **4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten** (je nachdem, was kürzer ist) vor der Studienmedikamentverabreichung.
2. Verwendete **starke CYP3A4-Induktoren oder starke Inhibitoren** innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis oder benötigt solche Mittel während der Studienperiode.
3. Bekannte **schwere Überempfindlichkeit** gegen eine Komponente des Prüfpräparats (NCI-CTCAE v5.0 Grad ≥ 3).

4. Vorliegen von **Zentralnervensystem (ZNS)-Metastasen und/oder Leptomeningealmetastasen**.

   Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen können aufgenommen werden, wenn die Läsionen mindestens 1 Monat stabil sind ohne neue oder vergrößerte Läsionen und die Steroidtherapie **2 Wochen** vor der ersten Dosis abgesetzt wurde.

5. Diagnose einer **anderen Malignität innerhalb von 5 Jahren** vor der Aufnahme, **ausgenommen** geheiltes Karzinom in situ der Zervix, Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom oder papilläres Schilddrüsenkarzinom.
6. Klinisch **unkontrollierter Dritt-Raum-Flüssigkeitserguss**, der vom Prüfarzt als ungeeignet erachtet wird.
7. Anamnese schwerer gastrointestinaler Störungen einschließlich chronisch entzündlicher Darmerkrankung, Darmverschluss oder chronischem Durchfall.

8. Schwere kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Schwere Herzrhythmus- oder Leitungsstörungen, die klinische Intervention erfordern (z.B. ventrikuläre Arrhythmie, atrioventrikulärer Block 2.-3. Grades);
   2. Akutes Koronarsyndrom, kongestive Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre Ereignisse von **Grad ≥3** innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
   3. New York Heart Association (NYHA) funktionelle Klasse **≥ II**, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % oder andere strukturelle Herzerkrankung mit hohem Risiko, wie vom Prüfarzt beurteilt;

   4. QTcF > 450 ms (Männer), > 470 ms (Frauen) im EKG (berechnet nach Fridericia-Formel: QTcF = QT/(RR^0,33)).

      *Hinweis: Bei anfänglich abnormalem Screening, zweimal innerhalb von 48 Stunden wiederholen; Eignung bestimmt durch den Mittelwert von drei Messungen.*

   5. Klinisch unkontrollierte Hypertonie (systolischer RR ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer RR ≥ 100 mmHg trotz Intervention);
   6. Schlecht kontrollierter Diabetes, definiert als **HbA1c ≥ 8,0 %**.
9. **Aktive Infektion** beim Screening oder systemische Antiinfektivabehandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis (ausgenommen Biopsieprophylaxe und urologische Operationsprophylaxe).

10. Aktive Hepatitis B (HBsAg positiv und HBV-DNA > 500 IE/ml oder über der lokalen Laboruntergrenze [wenn lokale UL > 500 IE/ml]); aktive Hepatitis C (HCV-Antikörper positiv, aber Patienten mit HCV-RNA unter lokaler UL sind geeignet). Patienten, die prophylaktische antivirale Therapie **außer Interferon** erhalten, sind erlaubt.

    Aktive Syphilis oder **positives HIV-Screening**.

11. Schwere Lungenerkrankung (z.B. Lungenembolie, interstitielle Lungenerkrankung) innerhalb von **6 Monaten** vor der ersten Dosis.

12. Anamnese tiefer Venenthrombose oder einer **schweren Thromboembolie** innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (implantierter venöser Port/Katheter-bedingte Thrombose, oberflächliche Venenthrombose oder lakunärer Infarkt gelten **nicht** als schwer).

    Bekannte familiäre und/oder erworbene Thrombophilie (hereditäre oder erworbene Defekte in Antikoagulanzproteinen, Gerinnungsfaktoren, fibrinolytischen Proteinen oder hohes Thromboserisiko aufgrund erworbener Risikofaktoren).

13. Aktive hämorrhagische Erkrankung oder Blutungsanamnese von **Grad ≥3** innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis; hohes Blutungsrisiko durch Tumorinvasion großer Arterien.
14. Toxizität von vorheriger Antitumortherapie **nicht auf Grad ≤1 zurückgegangen** (gemäß NCI-CTCAE v5.0; Ausnahmen sind Alopezie oder andere Toxizitäten, die vom Prüfarzt als sicher erachtet werden) oder dem in den Einschlusskriterien spezifizierten Niveau.
15. Erhält thrombolytische oder Antikoagulantientherapie (**ausgenommen prophylaktische Antikoagulation**).
16. Anamnese allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
17. Anamnese psychiatrischer Störungen (einschließlich Epilepsie, Demenz, etc.).
18. Anamnese von **Substanzmissbrauch** oder jeglicher medizinischer, psychologischer oder sozialer Zustand, der die Studienteilnahme oder Ergebnisbewertung beeinträchtigen könnte.
19. Weibliche Teilnehmer, die **stillen** oder einen positiven Blut-/Urin-Schwangerschaftstest während des Screenings haben.

Jeglicher andere Zustand (medizinisch, psychologisch, geografisch, etc.), der die Einhaltung von Studien- und Nachsorgeverfahren verhindert, oder jede andere Situation, in der der Prüfarzt den Teilnehmer für die Aufnahme **ungeeignet** erachtet.