En fase I/II-studie av ALK-N001 for injeksjon hos pasienter med avanserte solide svulster.

Inklusjonskriterier:

• Personer som oppfyller alle følgende kriterier kan inkluderes i denne studien:

  1. Frivillig signert informert samtykke, forstår studien, samtykker i å følge og er i stand til å fullføre alle forsøksprosedyrer;
  2. Mann eller kvinne 18 år eller eldre;
  3. Uoperabel og/eller metastatisk avansert fastsvulst bekreftet histologisk og/eller cytologisk;
  4. Doseeskalering + overføringsfase (Fase Ia): Pasienter med avanserte fastsvulster som har mislyktes med standardbehandling, ikke har tilgjengelig standardbehandling, eller er intolerante overfor standardbehandling (øsofagus spinocellulærcarcinom, småcellet lungekreft og mage-/gastroøsofageal overgangsadenokarcinom prioriteres); Kohortutvidelsesfase (Fase Ib/II): Delt i 4 kohorter: ① Øsofagus spinocellulærcarcinom kohort: Mislyktes med minst én linje standardbehandling; ② Småcellet lungekreft kohort: Mislyktes med minst én linje standardbehandling; ③ Mage-/gastroøsofageal overgangsadenokarcinom kohort: Mislyktes med minst én linje standardbehandling; ④ Annen fastsvulst kohort (Sponsor og undersøker vil felles avgjøre om Kohort 4 skal startes og hvilke indikasjoner som skal inkluderes basert på sikkerhet, farmakokinetikk og effektresultater fra undersøkelsesproduktet). Dokumentert radiologisk bekreftet sykdomsprogresjon etter siste antikreftbehandling;
  5. Minst én målbart svulstlesjon i henhold til RECIST versjon 1.1 (lesjoner i tidligere bestrålte eller andre lokalt behandlede områder regnes vanligvis ikke som målbare med mindre klar progresjon observeres);
  6. ECOG prestasjonsstatus 0-1;
  7. Forventet levealder ≥ 3 måneder;

  8. Tilstrekkelig organfunksjon som oppfyller følgende kriterier:

     **Hematologisk system (ingen blodoverføring eller hematopoietisk vekstfaktorbehandling innen 14 dager)** Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Trombocyttall (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L **Leverfunksjon** Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN;

     • 5 × ULN for pasienter med levermetastase eller hepatocellulært karcinom Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN;
     • 5 × ULN for pasienter med levermetastase eller hepatocellulært karcinom **Nyrefunksjon** Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN Kreatininklarering (Ccr) (kun beregnet hvis Cr > 1,5 × ULN) ≥ 50 mL/min (beregnet med Cockcroft-Gault formel) **Koagulasjonsfunksjon** Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN Internasjonal normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN
  9. Menn og kvinner med barnepotensial må samtykke til å bruke ikke-farmakologiske prevensjonsmidler fra signering av informert samtykke til 6 måneder etter siste dose av studiemedikament.

Eksklusjonskriterier:

- Personer som oppfyller **noen** av følgende kriterier er **ikke kvalifisert** for inkludering i denne studien:

1. Mottatt kjemoterapi, stråleterapi (lokal beinstråleterapi innen 2 uker), bioterapi, makromolekylær målrettet behandling, immunterapi, TIL-celleterapi eller annen antikreftbehandling innen **4 uker** før første dose av studiemedikament, **unntatt**:

   • Mottatt antikreft endokrin terapi (unntatt GnRH agonister eller antagonister, endokrin erstatningsterapi eller prevensjonsmidler), orale fluorpyrimidiner, småmolekylære målrettede legemidler og tradisjonell kinesisk medisin med antikreft indikasjoner innen **2 uker eller 5 halveringstider** (avhengig av hva som er lengst) før første studiemedikamentdose;
   • Mottatt CAR-T, CAR-NK celleterapi eller svulstvaksineterapi innen **3 måneder** før studiemedikamentadministrering;
   • Mottatt inaktivert virusvaksine innen **2 uker** eller ikke-inaktivert virusvaksine innen **4 uker** før studiemedikamentadministrering;
   • Mottatt andre uundersøkte undersøkelsesmedisinske produkter innen **4 uker eller 5 halveringstider** (avhengig av hva som er kortest) før studiemedikamentadministrering.
2. Brukt **sterke CYP3A4-indusere eller sterke hemmer** innen 7 dager før første dose, eller krever slike midler i studieperioden.
3. Kjent **alvorlig overfølsomhet** mot noen komponent i undersøkelsesproduktet (NCI-CTCAE v5.0 grad ≥ 3).

4. Tilstede **sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller leptomeningeal metastaser**.

   Personer med behandlede hjernemetastaser kan inkluderes hvis lesjoner er stabile i minst 1 måned uten nye eller forstørrede lesjoner, og steroidterapi har vært avsluttet i **2 uker** før første dose.

5. Diagnose av **annen malignitet innen 5 år** før inkludering, **unntatt** kurert cervix carcinoma in situ, spinocellulært hudkarcinom, basalcellekarcinom eller papillært skjoldbruskkjertelkarcinom.
6. Klinisk **ukontrollert tredjeroms væskeutsvulming** ansett som upassende av undersøkeren.
7. Historie med alvorlige gastrointestinale lidelser inkludert kronisk inflammatorisk tarmsykdom, tarmobstruksjon eller kronisk diaré.

8. Alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til:

   1. Alvorlig hjerterytme- eller ledningsforstyrrelse som krever klinisk intervensjon (f.eks. ventrikulær arytmi, 2.-3. grad atrioventrikulær blokk);
   2. Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertefeil, slag eller andre kardiovaskulære hendelser av **grad ≥3** innen 6 måneder før første dose;
   3. New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse **≥ II**, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50%, eller annen strukturell hjertesykdom med høy risiko etter undersøkerens vurdering;

   4. QTcF > 450 ms (menn), > 470 ms (kvinner) på EKG (beregnet med Fridericia formel: QTcF = QT/(RR^0,33)).

      *Merk: Hvis første screening er unormal, gjenta to ganger innen 48 timer; kvalifikasjon bestemt av gjennomsnittet av tre målinger.*

   5. Klinisk ukontrollert hypertensjon (systolisk BT ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk BT ≥ 100 mmHg til tross for intervensjon);
   6. Dårlig kontrollert diabetes definert som **HbA1c ≥ 8,0%**.
9. **Aktiv infeksjon** ved screening, eller systemisk antiinfeksiøs behandling innen 2 uker før første dose (unntatt biopsiprofylakse og urologisk kirurgiprofylakse).

10. Aktiv hepatitt B (HBsAg positiv og HBV-DNA > 500 IU/ml eller over lokal laboratoriegrense [hvis lokal LL > 500 IU/ml]); aktiv hepatitt C (HCV-antistoff positiv, men pasienter med HCV-RNA under lokal LL er kvalifisert). Pasienter som mottar profylaktisk antiviral terapi **annet enn interferon** er tillatt.

    Aktiv syfilis eller **positiv HIV-screening**.

11. Alvorlig lungesykdom (f.eks. lungeemboli, interstitiell lungesykdom) innen **6 måneder** før første dose.

12. Historie med dyp venetrombose eller noen **alvorlig tromboembolisme** innen 6 måneder før første dose (implantert venøs port/kateter-relatert trombose, overfladisk venetrombose eller lakunær infarkt regnes **ikke** som alvorlig).

    Kjent familiær og/eller ervervet trombofili (arvelige eller ervervede defekter i antikoagulerende proteiner, koagulasjonsfaktorer, fibrinolyseproteiner eller høy tromboserisiko på grunn av ervervede risikofaktorer).

13. Aktiv blødningssykdom eller blødningshistorie av **grad ≥3** innen 4 uker før første dose; høy blødningsrisiko på grunn av svulstinvasjon av store arterier.
14. Toksistet fra tidligere antikreftbehandling **ikke gjenopprettet til grad ≤1** (per NCI-CTCAE v5.0; unntak inkluderer hårtap eller annen toksistet ansett som trygg av undersøkeren) eller nivået spesifisert i inklusjonskriterier.
15. Mottar trombolytisk eller antikoagulant terapi (**unntatt profylaktisk antikoagulering**).
16. Historie med allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller organtransplantasjon.
17. Historie med psykiske lidelser (inkludert epilepsi, demens, etc.).
18. Historie med **stoffmisbruk**, eller noen medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som kan forstyrre studie deltakelse eller resultatvurdering.
19. Kvinnelige personer som **ammer** eller har positiv blod/urin graviditetstest under screening.

Enhver annen tilstand (medisinsk, psykologisk, geografisk, etc.) som hindrer overholdelse av studie- og oppfølgningsprosedyrer, eller enhver annen situasjon hvor undersøkeren anser personen **upassende** for inkludering.