Un estudio de fase I/II de ALK-N001 para inyección en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• Los sujetos que cumplan todos los siguientes criterios podrán ser incluidos en este estudio:

  1. Firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado, comprender el estudio, aceptar cumplir y ser capaz de completar todos los procedimientos del ensayo;
  2. Varón o mujer de 18 años o más;
  3. Tumor sólido avanzado irresecable y/o metastásico confirmado histológica y/o citológicamente;
  4. Fase de escalada de dosis + continuación (Fase Ia): Pacientes con tumores sólidos avanzados que han fracasado al tratamiento estándar, no tienen tratamiento estándar disponible o son intolerantes al tratamiento estándar (se priorizan carcinoma de células escamosas de esófago, cáncer de pulmón de células pequeñas y adenocarcinoma gástrico/de la unión gastroesofágica); Fase de expansión de cohortes (Fase Ib/II): Dividida en 4 cohortes: ① Cohorte de carcinoma de células escamosas de esófago: Fracaso de al menos una línea de tratamiento estándar; ② Cohorte de cáncer de pulmón de células pequeñas: Fracaso de al menos una línea de tratamiento estándar; ③ Cohorte de adenocarcinoma gástrico/de la unión gastroesofágica: Fracaso de al menos una línea de tratamiento estándar; ④ Cohorte de otros tumores sólidos (el Promotor y el Investigador decidirán conjuntamente si iniciar la Cohorte 4 y qué indicaciones incluir en función de los resultados de seguridad, farmacocinética y eficacia del producto en investigación). Progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente documentada después de la última terapia antitumoral;
  5. Al menos una lesión tumoral medible según RECIST versión 1.1 (las lesiones en áreas previamente irradiadas o tratadas localmente generalmente no se consideran medibles a menos que se observe una progresión clara);
  6. Estado funcional ECOG 0-1;
  7. Expectativa de vida ≥ 3 meses;

  8. Función orgánica adecuada que cumpla los siguientes criterios:

     **Sistema hematológico (sin transfusión de sangre o terapia con factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 14 días)** Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L **Función hepática** Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN;

     • 5 × LSN para pacientes con metástasis hepática o carcinoma hepatocelular Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN;
     • 5 × LSN para pacientes con metástasis hepática o carcinoma hepatocelular **Función renal** Creatinina (Cr) ≤ 1,5 × LSN Aclaramiento de creatinina (Ccr) (calculado solo si Cr > 1,5 × LSN) ≥ 50 mL/min (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault) **Función de coagulación** Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 × LSN
  9. Varones y mujeres con potencial de procrear deben aceptar usar medidas anticonceptivas no farmacológicas desde la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

- Los sujetos que cumplan **cualquiera** de los siguientes criterios **no son elegibles** para su inclusión en este estudio:

1. Recibió quimioterapia, radioterapia (radioterapia ósea local dentro de las 2 semanas), bioterapia, terapia dirigida macromolecular, inmunoterapia, terapia con células TIL u otros tratamientos antitumorales dentro de **4 semanas** antes de la primera dosis del fármaco del estudio, **excepto**:

   • Recibió terapia endocrina anticancerosa (excluyendo agonistas o antagonistas de GnRH, terapia de reemplazo endocrino o anticonceptivos), fluoropirimidinas orales, fármacos dirigidos de molécula pequeña y medicina tradicional china con indicaciones antitumorales dentro de **2 semanas o 5 vidas medias** (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio;
   • Recibió terapia con células CAR-T, CAR-NK o terapia con vacunas tumorales dentro de **3 meses** antes de la administración del fármaco del estudio;
   • Recibió vacuna viral inactivada dentro de **2 semanas** o vacuna viral no inactivada dentro de **4 semanas** antes de la administración del fármaco del estudio;
   • Recibió otros medicamentos en investigación no investigados dentro de **4 semanas o 5 vidas medias** (lo que sea más corto) antes de la administración del fármaco del estudio.
2. Usó **inductores fuertes de CYP3A4 o inhibidores fuertes** dentro de los 7 días antes de la primera dosis, o requiere tales agentes durante el período de estudio.
3. **Hipersensibilidad grave** conocida a cualquier componente del producto en investigación (grado NCI-CTCAE v5.0 ≥ 3).

4. Presencia de **metástasis del sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis leptomeníngeas**.

   Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas pueden ser incluidos si las lesiones son estables durante al menos 1 mes sin lesiones nuevas o en crecimiento, y la terapia con esteroides se ha suspendido durante **2 semanas** antes de la primera dosis.

5. Diagnóstico de **otra malignidad dentro de los 5 años** anteriores a la inclusión, **excepto** carcinoma in situ de cuello uterino curado, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma de células basales o carcinoma papilar de tiroides.
6. **Efusión de líquido en tercer espacio clínicamente no controlada** considerada inapropiada por el investigador.
7. Antecedentes de trastornos gastrointestinales graves que incluyen enfermedad inflamatoria intestinal crónica, obstrucción intestinal o diarrea crónica.

8. Enfermedad cardiovascular grave, incluyendo pero no limitada a:

   1. Anomalías graves del ritmo o conducción cardíaca que requieren intervención clínica (p. ej., arritmia ventricular, bloqueo auriculoventricular de 2º-3er grado);
   2. Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares de **grado ≥3** dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis;
   3. Clase funcional de la Asociación de Nueva York (NYHA) **≥ II**, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%, u otra cardiopatía estructural de alto riesgo según criterio del investigador;

   4. QTcF > 450 ms (varones), > 470 ms (mujeres) en ECG (calculado por fórmula de Fridericia: QTcF = QT/(RR^0,33)).

      *Nota: Si el cribado inicial es anormal, repetir dos veces dentro de 48 horas; elegibilidad determinada por la media de tres mediciones.*

   5. Hipertensión clínicamente no controlada (PA sistólica ≥ 150 mmHg y/o PA diastólica ≥ 100 mmHg a pesar de intervención);
   6. Diabetes mal controlada definida como **HbA1c ≥ 8,0%**.
9. **Infección activa** en el cribado, o tratamiento antiinfeccioso sistémico dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis (excluyendo profilaxis de biopsia y profilaxis de cirugía urológica).

10. Hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN-VHB > 500 UI/ml o por encima del límite inferior del laboratorio local [si LL local > 500 UI/ml]); hepatitis C activa (anticuerpo VHC positivo, pero pacientes con ARN-VHC por debajo del LL local son elegibles). Los pacientes que reciben terapia antiviral profiláctica **distinta de interferón** están permitidos.

    Sífilis activa o **cribado VIH positivo**.

11. Enfermedad pulmonar grave (p. ej., embolia pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial) dentro de los **6 meses** anteriores a la primera dosis.

12. Antecedentes de trombosis venosa profunda o cualquier **tromboembolismo grave** dentro de los 6 meses antes de la primera dosis (trombosis relacionada con puerto venoso/catéter implantado, trombosis venosa superficial o infarto lacunar **no** se consideran graves).

    Trombofilia familiar y/o adquirida conocida (defectos hereditarios o adquiridos en proteínas anticoagulantes, factores de coagulación, proteínas fibrinolíticas o alto riesgo trombótico debido a factores de riesgo adquiridos).

13. Enfermedad hemorrágica activa o antecedente de sangrado de **grado ≥3** dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis; alto riesgo de sangrado debido a invasión tumoral de grandes arterias.
14. Toxicidad de terapia antitumoral previa **no recuperada a grado ≤1** (según NCI-CTCAE v5.0; excepciones incluyen alopecia u otras toxicidades consideradas seguras por el investigador) o el nivel especificado en los criterios de inclusión.
15. Recibir terapia trombolítica o anticoagulante (**excluyendo anticoagulación profiláctica**).
16. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos.
17. Antecedentes de trastornos psiquiátricos (incluyendo epilepsia, demencia, etc.).
18. Antecedentes de **abuso de sustancias**, o cualquier condición médica, psicológica o social que pueda interferir con la participación en el estudio o la evaluación de resultados.
19. Sujetos femeninas que están **amamantando** o tienen prueba de embarazo en sangre/orina positiva durante el cribado.

Cualquier otra condición (médica, psicológica, geográfica, etc.) que impida el cumplimiento de los procedimientos del estudio y seguimiento, o cualquier otra situación en la que el investigador considere al sujeto **no apto** para la inclusión.