BR101 potilailla, joilla on uusiutunut tai lääkehoitoille vastustuskykyinen moniklooninen myeloomi

Osallistumiskriteerit:

1. Allekirjoittaa vapaaehtoisesti tietoon perustuvan suostumuksen ja odotetaan suorittavan seurantatutkimukset ja hoidot tutkimusmenettelyjen mukaisesti.
2. Ikä 18–75 vuotta (mukaan lukien), sukupuolirajoituksetta.
3. ECOG-toimintakykyaste 0 tai 1, ja odotettu elinaika ≥ 12 viikkoa.
4. Riittävä elinten toiminta, laboratoriotulosten täyttyessä seuraavien kriteerien mukaisesti 7 päivän kuluessa ennen osallistumista:

1) Hyytymistoiminta:

• Fibriinogeeni ≥ 1,0 g/L;
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ylärajan normaaliarvo (ULN);
• Protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN. 2) Maksatoiminta:
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN;
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN;
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN, ellei potilaalla ole dokumentoitua Gilbertin oireyhtymää;

• Potilaat, joilla on Gilbert-Meulengracht-oireyhtymä kokonaisbilirubiiniarvolla ≤ 3,0 × ULN ja suoralla bilirubiiniarvolla ≤ 1,5 × ULN, voivat osallistua.

  3) Munuaistoiminta:

• Kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistuma ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava, katso Liite 16.3).

  4) Hematopoieettinen toiminta:

• Hemoglobiini ≥ 60 g/L (ei punasolusiirtoa 7 päivän kuluessa ennen laboratoriotutkimusta; rekombinantin ihmisen erytropoietiinin käyttö sallittu); absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L (kasvutekijätuki sallittu, mutta ei tällaista tukea 7 päivän kuluessa ennen laboratoriotutkimusta);
• Verihiutaleiden määrä ≥ 50 × 10⁹/L (ei verensiirtoa 7 päivän kuluessa ennen laboratoriotutkimusta);
• Absoluuttinen lymfosyytimäärä (ALC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
• T-solumäärä ≥ 0,15 × 10⁹/L. 5) Sydän- ja keuhkotoiminta:
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 %;
• Hapen kylläisyys ≥ 91 %. 5. Lisääntymiskykyisillä naispotilailla on oltava negatiivinen raskaustesti seulontajaksolla. Kaikkien lisääntymiskykyisten miesten ja naisten on sovittava käyttävän tehokkaita ehkäisykeinoja tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamisesta vähintään 6 kuukautta BR101-infuusion suorittamisen jälkeen tai kunnes CAR-positiiviset solut eivät ole havaittavissa kahdella peräkkäisellä virtaussytometria-arvioinnilla (kumpi tahansa myöhemmin). Naispotilaat, joita pidetään lisääntymiskyvyttöminä (täyttävät vähintään yhden seuraavista kriteereistä):
• Kohtu poistettu tai molemmat munasarjat poistettu;
• Lääketieteellisesti vahvistettu munasarjojen toimintahäiriö;

• Lääketieteellisesti vahvistettu vaihdevuosien jälkeinen tila (amenorrea vähintään 12 peräkkäistä kuukautta ilman patologisia tai fysiologisia syitä).

  6. Täyttää seuraavat kriteerit monikloonaiselle myeloomalle (MM):

  1. Potilaat, joilla on vahvistettu monikloonaisen myeloomadiagnoosin IMWG:n päivitetyjen kriteerien (2016) mukaisesti;
  2. BCMA-ilmentymä positiivinen plasmasolumembraanin pinnalla immunohistokemiallisella (IHC) tai virtaussytometria-tutkimuksella potilaan kasvainnäytteestä (luuydin);

  3. Täyttää yhden seuraavista laboratoriokriteereistä:

     1. Seerumin M-proteiini: IgG-tyypin M-proteiini ≥ 5 g/L; tai IgA-tyypin M-proteiini ≥ 5 g/L; tai IgD-tyypin M-proteiini normaalin viitearvon yläpuolella;
     2. Virtsan M-proteiini ≥ 200 mg/24 h;
     3. Seerumin vapaa kevytketju ≥ 100 mg/L poikkeavalla seerumin κ/λ vapaan kevytketjun suhteella;
     4. Jos potilaalla on perifeerisiä plasmasoluja, plasmasoluosuus < 5 % oikeuttaa osallistumiseen.

  4. Uusiutunut tai lääkkeelle vastaamaton monikloonainen myelooma, määriteltynä täyttävän yhden tai useamman seuraavista:

     1. Saatu vähintään 3 aikaisempaa hoitoriviä (mukaan lukien proteasomi-inhibiittoreihin ja immunomodulaattoreihin perustuvat kemoterapiaryhmät);

     2. Dokumentoitu sairauden eteneminen viimeisimmän monikloonaisen myeloomahoitoaikana tai 12 kuukauden kuluessa sen jälkeen.

        Poissulkemiskriteerit:

        1. Syöpätauti viimeisten 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua ei-melanoomaa ihosyöpää (pohjasolusyöpä tai levyepiteelisoluinen karsinooma), kohdunkaulan in situ -karsinoomaa tai kilpirauhassyöpää radikaalin leikkauksen jälkeen.

        2. Potilaat, jotka ovat käyttäneet tai vaativat pitkäaikaista immunosupressiivisten lääkkeiden (esim. siklosporiini tai systemaattiset kortikosteroidit) käyttöä 2 viikon kuluessa ennen osallistumista; kuitenkin fysiologinen korvaushoito, satunnainen, paikallinen ja inhalaatiokortikosteroidit ovat sallittuja.

        3. Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa ennen osallistumista tai suunniteltu leikkaus 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisen jälkeen (lukuun ottamatta potilaita, joille on suunniteltu vain paikallispuudutusta vaativia toimenpiteitä).

        4. Potilaat, joilla on nykyisiä tai aiempaa keskushermoston (CNS) häiriöitä, kuten epilepsia, halvaus, afasia, aivohalvaus, aivokalvonalusverenvuoto tai muu CNS-verenvuoto, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti, aivorunkoa koskeva sairaus, orgaaninen aivo-oireyhtymä tai psykoottinen häiriö.

        5. Potilaat, joilla on seulonnan aikana epäilty tai dokumentoitu plasmasolukasvaimen vaikutus keskushermostoon.

        6. Vakava sydäntauti, mukaan lukien mutta ei rajoittuen epävakaa rintakipu, sydäninfarkti (6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa), sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka ≥ II) tai vakava sydämen rytmihäiriö.

        7. Tutkijan arvioimat epävakaat systeemiset sairaudet, mukaan lukien mutta ei rajoittuen vakavat maksa-, munuais- tai aineenvaihduntasairaudet, jotka vaativat lääkehoitoa.

        8. Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) tai hepatiitti B -ydinantigeeni (HBcAb) perifeerisen veren hepatiitti B -virus (HBV) DNA-titterillä yli alarajan; positiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -antigeeni positiivisella perifeerisen veren HCV-RNA:lla; positiivinen ihmisen immunikatoviruksen (HIV) antigeeni; positiivinen sytomegalovirus (CMV) DNA; positiivinen kuppatesti.

        9. Potilaat, joilla on hallitsematon aktiivinen sieni-, virus-, bakteeri- tai muu infektio (jatkuvat infektioon liittyvät oireet/merkit ilman paranemista asianmukaisen antimikrobisen hoidon jälkeen) tai infektio, joka vaatii suonensisäistä antimikrobista hoitoa.

        10. Aikaisemman hoidon aiheuttamat ei-hematologiset myrkytykset, jotka eivät ole palautuneet perustasolle tai astetta ≤ 1 NCI-CTCAE version 5.0 mukaisesti, lukuun ottamatta kaljuuntumista ja astetta 2 perifeeristä neuropatiaa.

        11. Potilaat, jotka ovat saaneet autologisen hemopoieettisen kantasolusiirron 12 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkkeen antamista tai joilla on allogeenisen hemopoieettisen kantasolusiirron historia.

        12. Aikaisempi in vivo- tai ex vivo-CAR-T-hoito tai muu geneettisesti muunneltu soluhoidon ennen osallistumista.

        13. Aikaisempi BCMA-kohdennettu hoito, joka on annettu yli 3 vuotta ennen osallistumista, ellei BCMA-ilmentymä ole >30 %.

        14. Elävän heikennetyn rokotteiden antaminen 1 kuukauden kuluessa ennen tutkimuslääkkeen annosta.

        15. Aikaisempi vastaanotto mitä tahansa seuraavista kasvainta vastaan olevista hoidoista:

     a) Immuuni-/ei-immuunikohdennettu systemaattinen hoito 7 päivän kuluessa; b) Sytotoksinen hoito 7 päivän kuluessa; c) Proteasomi-inhibiittori ja immunomodulaattorilääkehoito 2 viikon kuluessa; d) Sädehoito 4 viikon kuluessa (lukuun ottamatta paikallissäteilyä myeloomaan liittyviin luumuutoksiin); e) Kohdennettu hoito, epigeneettinen hoito, muut tutkittavat lääkevalmisteet tai hoito, joka sisältää invasiivisia tutkittavia lääketieteellisiä laitteita 5 puoliintumisajan kuluessa.

  16. Tunnettu vakava yliherkkyys tocilizumabille, BR101-injektiolle tai mille tahansa sen apuaineista.

  17. Mitkään muut olosuhteet, jotka tutkijan mielestä tekevät potilaasta kelpaamattoman osallistumiseen.