BR101 u pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsat informovaný souhlas a očekává se, že bude schopen dokončit následná vyšetření a léčby podle požadavků studijního protokolu.
2. Věk 18 až 75 let (včetně), bez omezení pohlaví.
3. ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1 a očekávaná doba přežití ≥ 12 týdnů.
4. Dostatečná funkce orgánů, s výsledky laboratorních testů v rámci následujících kritérií do 7 dnů před zařazením:

1) Funkce srážení krve:

• Fibrinogen ≥ 1,0 g/L;
• Částečný tromboplastinový čas s aktivátorem (APTT) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN);
• Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN. 2) Funkce jater:
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN;
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN;
• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN, pokud subjekt nemá dokumentovanou diagnózu Gilbertova syndromu;

• Subjekty s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 3,0 × ULN a přímým bilirubinem ≤ 1,5 × ULN mohou být zařazeny.

  3) Funkce ledvin:

• Kreatinin v séru ≤ 1,5 × ULN, nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec, viz Příloha 16.3).

  4) Funkce krvetvorby:

• Hemoglobin ≥ 60 g/L (bez transfuze červených krvinek [RBC] do 7 dnů před laboratorním testováním; použití rekombinantního lidského erytropoetinu je povoleno); Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L (předchozí podpora růstovými faktory je povolena, ale žádná taková podpůrná terapie do 7 dnů před laboratorním testováním);
• Počet trombocytů ≥ 50 × 10⁹/L (bez transfuzní podpory do 7 dnů před laboratorním testováním);
• Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
• Počet T-buněk ≥ 0,15 × 10⁹/L. 5) Funkce srdce a plic:
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45%;
• Saturace kyslíkem v krvi ≥ 91%. 5. Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí mít během screeningového období negativní těhotenský test. Všichni mužští a ženští subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních metod od podpisu informovaného souhlasu až alespoň 6 měsíců po dokončení infuze BR101, nebo dokud nebudou CAR-pozitivní buňky nedetekovatelné dvěma po sobě jdoucími průtokovými cytometrickými hodnoceními (podle toho, co nastane později). Ženské subjekty považované za neplodné (splňující alespoň jedno z následujících kritérií):
• Stav po hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii;
• Lékařsky potvrzené selhání vaječníků;

• Lékařsky potvrzený postmenopauzální stav (amenorea po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců bez patologických nebo fyziologických příčin).

  6. Splňovat následující kritéria pro mnohočetný myelom (MM):

  1. Subjekty s potvrzenou diagnózou mnohočetného myelomu podle aktualizovaných kritérií IMWG (2016);
  2. Pozitivní exprese BCMA na povrchu membrány plazmatických buněk detekovaná imunohistochemií (IHC) nebo průtokovou cytometrií v nádorovém vzorku subjektu (kostní dřeň);

  3. Splňovat jedno z následujících laboratorních kritérií:

     1. M-protein v séru: M-protein typu IgG ≥ 5 g/L; nebo M-protein typu IgA ≥ 5 g/L; nebo M-protein typu IgD nad normální referenční rozsah;
     2. M-protein v moči ≥ 200 mg/24 h;
     3. Volné lehké řetězce v séru ≥ 100 mg/L s abnormálním poměrem volných lehkých řetězců κ/λ v séru;
     4. Pokud má pacient periferní plazmatické buňky, podíl plazmatických buněk < 5 % opravňuje k zařazení.

  4. Recidivující/refrakterní mnohočetný myelom, definovaný jako splnění jednoho nebo více z následujících:

     1. Předchozí léčba alespoň 3 léčebnými liniemi (včetně chemoterapeutických režimů založených na inhibitory proteazomu a imunomodulačních lécích);

     2. Dokumentovaná progrese onemocnění během nebo do 12 měsíců po poslední protimyelomové terapii.

        Kriteria pro vyloučení:

        1. Anamnéza malignity v posledních 5 letech, s výjimkou adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže (bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom), karcinomu in situ děložního čípku nebo karcinomu štítné žlázy po radikální resekci.

        2. Pacienti, kteří použili nebo vyžadují dlouhodobé užívání imunosupresivních látek (např. cyklosporin nebo systémové kortikosteroidy) do 2 týdnů před zařazením; jsou však povoleny fyziologická substituce, intermitentní, topické a inhalační kortikosteroidy.

        3. Velký chirurgický výkon provedený do 2 týdnů před zařazením, nebo plánovaná operace do 2 týdnů po zahájení studijní léčby (s výjimkou subjektů naplánovaných na výkony pouze v lokální anestezii).

        4. Subjekty s aktuálními nebo minulými poruchami centrálního nervového systému (CNS), jako je epilepsie, paralýza, afázie, cévní mozková příhoda, subarachnoidální krvácení nebo jiné CNS krvácení, těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, onemocnění mozečku, organický mozkový syndrom nebo psychóza.

        5. Pacienti s podezřením nebo dokumentovaným postižením centrálního nervového systému plazmocelulárním novotvarem během screeningu.

        6. Těžké srdeční onemocnění včetně, ale ne omezeno na, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu (do 6 měsíců před screeningem), městnavé srdeční selhání (Newyorská srdeční asociace [NYHA] třída ≥ II) nebo těžká srdeční arytmie.

        7. Nestabilní systémová onemocnění posouzená vyšetřovatelem, včetně, ale ne omezeno na, těžká jaterní, renální nebo metabolická onemocnění vyžadující farmakologickou léčbu.

        8. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátka proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s titrem DNA viru hepatitidy B (HBV) v periferní krvi nad dolní mez detekce; pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) s pozitivní RNA HCV v periferní krvi; pozitivní protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV); pozitivní DNA cytomegaloviru (CMV); pozitivní test na syfilis.

        9. Subjekty s nekontrolovanou aktivní plísňovou, virovou, bakteriální nebo jinou infekcí (přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení po adekvátní antimikrobiální terapii) nebo infekce vyžadující intravenózní antimikrobiální terapii.

        10. Nehematologické toxicity z předchozí léčby, které se nevrátily na výchozí hodnoty nebo stupeň ≤ 1 podle NCI-CTCAE verze 5.0, s výjimkou alopecie a periferní neuropatie stupně 2.

        11. Pacienti, kteří podstoupili autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk do 12 týdnů před podáním studijního léku, nebo kteří mají anamnézu alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.

        12. Předchozí léčba in vivo nebo ex vivo CAR-T terapií nebo jinou geneticky modifikovanou buněčnou terapií před zařazením.

        13. Předchozí léčba cílená na BCMA podaná více než 3 roky před zařazením, pokud exprese BCMA není >30 %.

        14. Podání živé atenuované vakcíny do 1 měsíce před dávkováním studijního léku.

        15. Předchozí podání jakékoli z následujících protinádorových terapií:

     a) Imunní/neimunní cílená systémová terapie do 7 dnů; b) Cytotoxická terapie do 7 dnů; c) Terapie inhibitory proteazomu a imunomodulačními látkami do 2 týdnů; d) Radiační terapie do 4 týdnů (s výjimkou lokálního ozáření myelomových kostních lézí); e) Cílená terapie, epigenetická terapie, jiné zkoumané léčivé přípravky nebo terapie zahrnující invazivní zkoumané zdravotnické prostředky do 5 poločasů.

  16. Známá těžká přecitlivělost na tocilizumab, injekci BR101 nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.

  17. Jakékoli další stavy, které podle úsudku vyšetřovatele činí subjekt nezpůsobilým k zařazení.