BR101 bij patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen en naar verwachting de follow-uponderzoeken en behandelingen voltooien zoals vereist door de studievoorwaarden.
2. Leeftijd 18 tot 75 jaar (inclusief), zonder geslachtsbeperking.
3. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1, en verwachte overlevingstijd ≥ 12 weken.
4. Voldoende orgaanfunctie, met laboratoriumtestresultaten binnen de volgende criteria binnen 7 dagen vóór inclusie:

1) Stollingsfunctie:

• Fibrinogeen ≥ 1,0 g/L;
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN);
• Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN. 2) Leverfunctie:
• Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN;
• Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN;
• Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN, tenzij de proefpersoon een gedocumenteerde diagnose van het syndroom van Gilbert heeft;

• Proefpersonen met het syndroom van Gilbert-Meulengracht met totaal bilirubine ≤ 3,0 × ULN en direct bilirubine ≤ 1,5 × ULN kunnen worden geïncludeerd.

  3) Nierfunctie:

• Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN, of creatinineklaring ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault formule, zie Bijlage 16.3).

  4) Hematopoëtische functie:

• Hemoglobine ≥ 60 g/L (geen rode bloedcel (RBC) transfusie binnen 7 dagen vóór het laboratoriumonderzoek; gebruik van recombinant humaan erytropoëtine is toegestaan); Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L (eerdere groeifactorondersteuning is toegestaan, maar geen dergelijke ondersteunende therapie binnen 7 dagen vóór het laboratoriumonderzoek);
• Bloedplaatjestelling ≥ 50 × 10⁹/L (geen transfusieondersteuning binnen 7 dagen vóór het laboratoriumonderzoek);
• Absolute lymfocytentelling (ALC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
• T-celtelling ≥ 0,15 × 10⁹/L. 5) Cardiopulmonale functie:
• Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 45%;
• Bloedzuurstofsaturatie ≥ 91%. 5. Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel moeten een negatieve zwangerschapstest hebben tijdens de screeningsperiode. Alle mannelijke en vrouwelijke proefpersonen met voortplantingspotentieel moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptiemethoden vanaf de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot minimaal 6 maanden na de voltooiing van de BR101-infuusinjectie, of totdat CAR-positieve cellen niet detecteerbaar zijn door twee opeenvolgende flowcytometrie-assessments (welke later plaatsvindt). Vrouwelijke proefpersonen worden beschouwd als niet-vruchtbaar (voldoen aan ten minste één van de volgende criteria):
• Status na hysterectomie of bilaterale ovariëctomie;
• Medisch bevestigde ovarieel falen;

• Medisch bevestigde postmenopauzale status (amenorroe gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden bij afwezigheid van pathologische of fysiologische oorzaken).

  6. Voldoen aan de volgende criteria voor multipel myeloom (MM):

  1. Proefpersonen met een bevestigde diagnose van multipel myeloom volgens de bijgewerkte IMWG-criteria (2016);
  2. BCMA-expressie positief op het plasmaceelmembraanoppervlak gedetecteerd door immunohistochemie (IHC) of flowcytometrie in het tumorweefsel (beenmerg) van de proefpersoon;

  3. Voldoen aan één van de volgende laboratoriumcriteria:

     1. Serum M-proteïne: IgG-type M-proteïne ≥ 5 g/L; of IgA-type M-proteïne ≥ 5 g/L; of IgD-type M-proteïne boven het normale referentiebereik;
     2. Urine M-proteïne ≥ 200 mg/24 uur;
     3. Serum vrije lichte keten ≥ 100 mg/L met een abnormale serum κ/λ vrije lichte ketenratio;
     4. Als de patiënt perifere plasmacellen heeft, is een plasmacelproportie < 5% geschikt voor inclusie.

  4. Recidiverend/refractair multipel myeloom, gedefinieerd als het voldoen aan één of meer van de volgende:

     1. Ten minste 3 eerdere therapielijnen ontvangen (inclusief chemotherapieregimes gebaseerd op proteasoomremmers en immunomodulerende geneesmiddelen);

     2. Gedocumenteerde ziekteprogressie tijdens of binnen 12 maanden na de meest recente anti-multipel myeloomtherapie.

        Exclusiecriteria:

        1. Voorgeschiedenis van maligniteit binnen de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker (basalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom), carcinoma in situ van de baarmoederhals, of schildklierkanker na radicale resectie.

        2. Patiënten die immunosuppressiva hebben gebruikt of langdurig gebruik nodig hebben (bijv. cyclosporine of systemische corticosteroïden) binnen 2 weken vóór inclusie; echter, fysiologische vervanging, intermitterende, lokale en geïnhaleerde corticosteroïden zijn toegestaan.

        3. Grote chirurgie uitgevoerd binnen 2 weken vóór inclusie, of chirurgie gepland binnen 2 weken na start van de studiebehandeling (exclusief proefpersonen gepland voor procedures alleen onder lokale anesthesie).

        4. Proefpersonen met huidige of eerdere centrale zenuwstelsel (CZS) aandoeningen, zoals epilepsie, verlamming, afasie, beroerte, subarachnoïdale bloeding of andere CZS-bloedingen, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellair syndroom, organisch hersenletsel, of psychose.

        5. Patiënten met vermoedelijke of gedocumenteerde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door plasmacelneoplasie tijdens screening.

        6. Ernstige hartaandoeningen inclusief, maar niet beperkt tot, instabiele angina pectoris, myocardinfarct (binnen 6 maanden vóór screening), congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse ≥ II), of ernstige hartritmestoornissen.

        7. Instabiele systemische ziekten beoordeeld door de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot ernstige lever-, nier- of stofwisselingsziekten die farmacologisch management vereisen.

        8. Positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) met perifeer bloed hepatitis B-virus (HBV) DNA-titer boven de onderste detectiegrens; positieve hepatitis C-virus (HCV) antilichaam met positief perifeer bloed HCV RNA; positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam; positief cytomegalovirus (CMV) DNA; positieve syfilistest.

        9. Proefpersonen met ongecontroleerde actieve schimmel-, virale, bacteriële of andere infecties (aanhoudende infectiegerelateerde tekenen/symptomen zonder verbetering na passende antimicrobiële therapie) of infecties die intraveneuze antimicrobiële therapie vereisen.

        10. Niet-hematologische toxiciteiten van eerdere therapie die niet zijn hersteld tot baseline of graad ≤ 1 volgens NCI-CTCAE versie 5.0, exclusief alopecia en graad 2 perifere neuropathie.

        11. Patiënten die autologe hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ontvangen binnen 12 weken vóór toediening van het studiegeneesmiddel, of die een voorgeschiedenis hebben van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.

        12. Eerdere behandeling met in vivo of ex vivo CAR-T-therapie of andere genetisch gemodificeerde celtherapie vóór inclusie.

        13. Eerdere BCMA-gerichte therapie toegediend meer dan 3 jaar vóór inclusie, tenzij BCMA-expressie >30%.

        14. Toediening van een levend verzwakt vaccin binnen 1 maand vóór dosering van het studiegeneesmiddel.

        15. Eerdere ontvangst van een van de volgende antitumortherapieën:

  a) Immuno/niet-immuno gerichte systemische therapie binnen 7 dagen; b) Cytotoxische therapie binnen 7 dagen; c) Proteasoomremmer en immunomodulerende middelen therapie binnen 2 weken; d) Radiotherapie binnen 4 weken (exclusief lokale bestraling van myeloomgerelateerde botlaesies); e) Gerichte therapie, epigenetische therapie, andere onderzoeksgeneesmiddelen, of therapie met invasieve onderzoeksmedische hulpmiddelen binnen 5 halfwaardetijden.

16. Bekende ernstige overgevoeligheid voor tocilizumab, BR101-injectie, of een van zijn hulpstoffen.

17. Enige andere voorwaarden die, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maken voor inclusie.