BR101を投与した再発・難治性多発性骨髄腫患者

適格基準：

1. 自発的にインフォームド・コンセントに署名し、研究手順で要求される追跡検査と治療を完了することが期待されること。
2. 年齢18歳から75歳（両端含む）、性別制限なし。
3. ECOGパフォーマンスステータスが0または1、かつ予想生存期間≧12週間。
4. 適切な臓器機能を有し、登録前7日以内の検査結果が以下の基準内であること：

1）凝固機能：

• フィブリノゲン≧1.0 g/L；
• 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≦正常上限（ULN）の1.5倍；
• プロトロンビン時間（PT）≦ULNの1.5倍。2）肝機能：
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≦ULNの2.5倍；
• アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦ULNの2.5倍；
• 血清総ビリルビン≦ULNの1.5倍（ギルバート症候群の確定診断がある場合を除く）；

• ギルバート・メーレングラハト症候群で、総ビリルビン≦ULNの3.0倍かつ直接ビリルビン≦ULNの1.5倍の被験者は登録可能。

  3）腎機能：

• 血清クレアチニン≦ULNの1.5倍、またはクレアチニンクリアランス≧40 mL/分（Cockcroft-Gault式、付録16.3参照）。

  4）造血機能：

• ヘモグロビン≧60 g/L（検査前7日以内に赤血球輸血なし；組換えヒトエリスロポエチンの使用は可）；好中球絶対数（ANC）≧1.0×10⁹/L（事前の成長因子サポートは可、ただし検査前7日以内にそのような支持療法なし）；
• 血小板数≧50×10⁹/L（検査前7日以内に輸血サポートなし）；
• リンパ球絶対数（ALC）≧0.5×10⁹/L；
• T細胞数≧0.15×10⁹/L。5）心肺機能：
• 左心室駆出率（LVEF）≧45%；
• 血中酸素飽和度≧91%。5. 妊娠可能な女性被験者は、スクリーニング期間中に妊娠検査が陰性であること。生殖能力のあるすべての男女被験者は、インフォームド・コンセント署名からBR101注射投与完了後少なくとも6か月後、またはフローサイトメトリー評価でCAR陽性細胞が連続2回検出されなくなるまで（いずれか遅い方）、有効な避妊法を使用することに同意すること。不妊とみなされる女性被験者（以下の少なくとも1つを満たす）：
• 子宮摘出術または両側卵巣摘出術の既往；
• 医学的に確認された卵巣機能不全；

• 医学的に確認された閉経後状態（病理学的または生理学的原因なしに連続12か月以上の無月経）。

  6. 以下の多発性骨髄腫（MM）基準を満たすこと：

  1. IMWG更新基準（2016年）に基づき多発性骨髄腫の確定診断がある被験者；
  2. 被験者の腫瘍検体（骨髄）における免疫組織化学（IHC）またはフローサイトメトリーで検出された形質細胞膜表面のBCMA発現陽性；

  3. 以下の検査基準のいずれかを満たすこと：

     1. 血清M蛋白：IgG型M蛋白≧5 g/L；またはIgA型M蛋白≧5 g/L；またはIgD型M蛋白が正常基準範囲を超える；
     2. 尿中M蛋白≧200 mg/24時間；
     3. 血清遊離軽鎖≧100 mg/Lかつ血清κ/λ遊離軽鎖比異常；
     4. 患者に末梢血中形質細胞がある場合、形質細胞割合＜5%が登録適格。

  4. 再発/難治性多発性骨髄腫であり、以下の1つ以上を満たすと定義される：

     1. 少なくとも3ラインの事前治療（プロテアソーム阻害剤および免疫調節薬に基づく化学療法レジメンを含む）を受けた；

     2. 最新の抗多発性骨髄腫治療中または治療後12か月以内に文書化された疾患進行。

        除外基準：

        1. 過去5年以内の悪性腫瘍の既往（適切に治療された非黒色腫皮膚癌（基底細胞癌または扁平上皮癌）、子宮頸部上皮内癌、または根治切除後の甲状腺癌を除く）。

        2. 登録前2週間以内に免疫抑制剤（例：シクロスポリンまたは全身性コルチコステロイド）を使用した、または長期使用が必要な患者；ただし、生理的補充、間欠的、局所的、吸入コルチコステロイドは可。

        3. 登録前2週間以内に大手術を受けた、または研究治療開始後2週間以内に手術が計画されている（局所麻酔のみの処置が予定されている被験者を除く）。

        4. 現在または過去に中枢神経系（CNS）疾患（てんかん、麻痺、失語症、脳卒中、くも膜下出血またはその他のCNS出血、重度脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質性脳症候群、または精神病）のある被験者。

        5. スクリーニング中に形質細胞腫瘍の中枢神経系関与が疑われる、または文書化された患者。

        6. 不安定狭心症、心筋梗塞（スクリーニング前6か月以内）、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]クラス≧II）、または重度不整脈を含むがこれらに限定されない重度心疾患。

        7. 研究者の判断で不安定な全身性疾患（薬物管理を必要とする重度肝臓、腎臓、代謝疾患を含むがこれらに限定されない）。

        8. B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性、またはB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性で末梢血B型肝炎ウイルス（HBV）DNA力価が検出下限を超える；C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性で末梢血HCV RNA陽性；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性；サイトメガロウイルス（CMV）DNA陽性；梅毒検査陽性。

        9. 制御不能な活動性真菌、ウイルス、細菌、またはその他の感染症（適切な抗菌療法後も改善しない持続的な感染関連徴候/症状）、または静脈内抗菌療法を必要とする感染症のある被験者。

        10. 事前治療からの非血液学的毒性が、NCI-CTCAEバージョン5.0に基づき基準値またはグレード≦1に回復していない（脱毛とグレード2末梢神経障害を除く）。

        11. 研究薬投与前12週間以内に自家造血幹細胞移植を受けた、または同種造血幹細胞移植の既往がある患者。

        12. 登録前にin vivoまたはex vivo CAR-T療法または他の遺伝子改変細胞療法を受けた既往。

        13. 登録前3年以上にBCMA標的療法を受けた（BCMA発現＞30%の場合を除く）。

        14. 研究薬投与前1か月以内の生ワクチン接種。

        15. 以下の抗腫瘍療法のいずれかを受けた既往：

  a）7日以内の免疫/非免疫標的全身療法；b）7日以内の細胞傷害性療法；c）2週間以内のプロテアソーム阻害剤および免疫調節薬療法；d）4週間以内の放射線療法（骨髄腫関連骨病変への局所放射線を除く）；e）5半減期以内の標的療法、エピジェネティック療法、他の試験用医薬品、または侵襲的試験用医療機器を含む療法。

16. トシリズマブ、BR101注射、またはその賦形剤のいずれかに対する既知の重度過敏症。

17. 研究者の判断で被験者の登録を不適格とするその他の状態。