BR101 in Pazienti con Mieloma Multiplo Recidivante/Refrattario

Criteri di inclusione:

1. Firmare volontariamente il modulo di consenso informato e essere disposti a completare gli esami di follow-up e i trattamenti richiesti dalle procedure dello studio.
2. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi), senza restrizioni di genere.
3. Stato di performance ECOG 0 o 1 e tempo di sopravvivenza previsto ≥ 12 settimane.
4. Funzione d'organo adeguata, con risultati di laboratorio entro i seguenti criteri entro 7 giorni prima dell'arruolamento:

1) Funzione coagulativa:

• Fibrinogeno ≥ 1,0 g/L;
• Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN);
• Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN. 2) Funzione epatica:
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN;
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN;
• Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN, a meno che il soggetto abbia una diagnosi documentata di sindrome di Gilbert;

• Soggetti con sindrome di Gilbert-Meulengracht con bilirubina totale ≤ 3,0 × ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN possono essere arruolati.

  3) Funzione renale:

• Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN, o clearance della creatinina ≥ 40 mL/min (formula di Cockcroft-Gault, vedi Appendice 16.3).

  4) Funzione ematopoietica:

• Emoglobina ≥ 60 g/L (nessuna trasfusione di globuli rossi entro 7 giorni prima del test di laboratorio; è consentito l'uso di eritropoietina umana ricombinante); Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L (è consentito supporto con fattori di crescita precedente, ma nessuna terapia di supporto entro 7 giorni prima del test di laboratorio);
• Conta piastrinica ≥ 50 × 10⁹/L (nessun supporto trasfusionale entro 7 giorni prima del test di laboratorio);
• Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
• Conta dei linfociti T ≥ 0,15 × 10⁹/L. 5) Funzione cardiopolmonare:
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45%;
• Saturazione di ossigeno nel sangue ≥ 91%. 5. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo durante il periodo di screening. Tutti i soggetti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci dalla firma del consenso informato fino ad almeno 6 mesi dopo il completamento dell'infusione di BR101, o fino a quando le cellule CAR-positive non siano rilevabili da due valutazioni consecutive di citometria a flusso (qualunque si verifichi dopo). Donne considerate non fertili (che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri):
• Stato post isterectomia o ovariectomia bilaterale;
• Insufficienza ovarica confermata clinicamente;

• Stato postmenopausale confermato clinicamente (amenorrea per almeno 12 mesi consecutivi in assenza di cause patologiche o fisiologiche).

  6. Soddisfare i seguenti criteri per il mieloma multiplo (MM):

  1. Soggetti con diagnosi confermata di mieloma multiplo secondo i criteri aggiornati IMWG (2016);
  2. Espressione BCMA positiva sulla superficie della membrana delle plasmacellule rilevata mediante immunoistochimica (IHC) o citometria a flusso nel campione tumorale del soggetto (midollo osseo);

  3. Soddisfare uno dei seguenti criteri di laboratorio:

     1. Proteina M sierica: proteina M di tipo IgG ≥ 5 g/L; o proteina M di tipo IgA ≥ 5 g/L; o proteina M di tipo IgD sopra l'intervallo di riferimento normale;
     2. Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 h;
     3. Catene leggere libere sieriche ≥ 100 mg/L con rapporto anormale delle catene leggere libere sieriche κ/λ;
     4. Se il paziente ha plasmacellule periferiche, una proporzione di plasmacellule < 5% è idonea per l'arruolamento.

  4. Mieloma multiplo recidivante/refrattario, definito come soddisfare uno o più dei seguenti:

     1. Aver ricevuto almeno 3 linee di terapia precedente (inclusi regimi chemioterapici basati su inibitori del proteasoma e farmaci immunomodulatori);

     2. Progressione della malattia documentata durante o entro 12 mesi dopo la terapia anti-mieloma multiplo più recente.

        Criteri di esclusione:

        1. Storia di malignità negli ultimi 5 anni, esclusi il carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato (carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose), carcinoma in situ della cervice, o carcinoma tiroideo dopo resezione radicale.

        2. Pazienti che hanno utilizzato o richiedono l'uso a lungo termine di agenti immunosoppressori (es. ciclosporina o corticosteroidi sistemici) entro 2 settimane prima dell'arruolamento; tuttavia, sono consentiti corticosteroidi per sostituzione fisiologica, intermittenti, topici e inalatori.

        3. Chirurgia maggiore eseguita entro 2 settimane prima dell'arruolamento, o chirurgia pianificata entro 2 settimane dopo l'inizio del trattamento dello studio (esclusi i soggetti programmati per procedure solo in anestesia locale).

        4. Soggetti con disturbi attuali o passati del sistema nervoso centrale (SNC), come epilessia, paralisi, afasia, ictus, emorragia subaracnoidea o altre emorragie del SNC, grave trauma cranico, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome organica cerebrale o psicosi.

        5. Pazienti con sospetto o documentato coinvolgimento del sistema nervoso centrale da neoplasia plasmacellulare durante lo screening.

        6. Grave malattia cardiaca inclusa, ma non limitata a, angina instabile, infarto miocardico (entro 6 mesi prima dello screening), insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association [NYHA] ≥ II), o grave aritmia cardiaca.

        7. Malattie sistemiche instabili giudicate dallo sperimentatore, incluse ma non limitate a gravi malattie epatiche, renali o metaboliche che richiedono gestione farmacologica.

        8. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo o anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) positivo con titolo di DNA del virus dell'epatite B (HBV) nel sangue periferico superiore al limite inferiore di rilevamento; anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo con RNA dell'HCV nel sangue periferico positivo; anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo; DNA del citomegalovirus (CMV) positivo; test della sifilide positivo.

        9. Soggetti con infezioni fungine, virali, batteriche o altre infezioni attive non controllate (segni/sintomi persistenti correlati all'infezione senza miglioramento dopo appropriata terapia antimicrobica) o infezioni che richiedono terapia antimicrobica endovenosa.

        10. Tossicità non ematologiche da terapia precedente che non si sono risolte al basale o grado ≤ 1 secondo NCI-CTCAE versione 5.0, esclusa alopecia e neuropatia periferica di grado 2.

        11. Pazienti che hanno ricevuto trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche entro 12 settimane prima della somministrazione del farmaco dello studio, o che hanno una storia di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.

        12. Trattamento precedente con terapia CAR-T in vivo o ex vivo o altra terapia cellulare geneticamente modificata prima dell'arruolamento.

        13. Terapia precedente mirata a BCMA somministrata più di 3 anni prima dell'arruolamento, a meno che l'espressione di BCMA sia >30%.

        14. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 1 mese prima della dose del farmaco dello studio.

        15. Ricezione precedente di una qualsiasi delle seguenti terapie antitumorali:

     a) Terapia sistemica mirata immunitaria/non immunitaria entro 7 giorni; b) Terapia citotossica entro 7 giorni; c) Terapia con inibitore del proteasoma e agente immunomodulatore entro 2 settimane; d) Radioterapia entro 4 settimane (esclusa radiazione locale per lesioni ossee correlate al mieloma); e) Terapia mirata, terapia epigenetica, altri prodotti medicinali sperimentali o terapia che coinvolge dispositivi medici investigativi invasivi entro 5 emivite.

  16. Grave ipersensibilità nota a tocilizumab, iniezione di BR101 o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.

  17. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto non idoneo all'arruolamento.