BR101 hos pasienter med tilbakevendende/refraktær myelomatose

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig signere informert samtykkeerklæring og forventes å fullføre oppfølgingsundersøkelser og behandlinger i henhold til studiens prosedyrer.
2. Alder 18 til 75 år (inklusive), uten kjønnsbegrensning.
3. ECOG prestasjonsstatus 0 eller 1, og forventet overlevelse ≥ 12 uker.
4. Tilstrekkelig organfunksjon, med laboratorieresultater innenfor følgende kriterier innen 7 dager før inkludering:

1) Koagulasjonsfunksjon:

• Fibrinogen ≥ 1,0 g/L;
• Aktivert partial tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN);
• Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN. 2) Leverfunksjon:
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN;
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN;
• Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, med mindre subjektet har dokumentert diagnose av Gilberts syndrom;

• Subjekter med Gilbert-Meulengracht syndrom med totalt bilirubin ≤ 3,0 × ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN kan inkluderes.

  3) Nyrefunksjon:

• Serum kreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininklarering ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault formel, se Vedlegg 16.3).

  4) Hematopoietisk funksjon:

• Hemoglobin ≥ 60 g/L (ingen rød blodcelle [RBC] transfusjon innen 7 dager før laboratorietesting; bruk av rekombinant humant erytropoietin er tillatt); Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L (tidligere vekstfaktorstøtte er tillatt, men ingen slik støtteterapi innen 7 dager før laboratorietesting);
• Platelettantall ≥ 50 × 10⁹/L (ingen transfusjonsstøtte innen 7 dager før laboratorietesting);
• Absolutt lymfocytantall (ALC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
• T-cellantall ≥ 0,15 × 10⁹/L. 5) Kardiopulmonal funksjon:
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45%;
• Blod oksygenmetning ≥ 91%. 5. Kvinnelige subjekter med fruktbarhetspotensial må ha negativ svangerskapstest i screeningsperioden. Alle mannlige og kvinnelige subjekter med reproduktivt potensial må samtykke til å bruke effektive prevensjonsmetoder fra signering av informert samtykkeerklæring til minst 6 måneder etter fullføring av BR101 injeksjonsinfusjon, eller til CAR-positive celler ikke kan påvises ved to påfølgende strømningscytometri vurderinger (avhengig av hva som skjer senest). Kvinnelige subjekter ansett som ikke-fruktbare (oppfyller minst ett av følgende kriterier):
• Status etter hysterektomi eller bilateral ooforektomi;
• Medisinsk bekreftet ovarialsvikt;

• Medisinsk bekreftet postmenopausalt status (amenoré i minst 12 påfølgende måneder i fravær av patologiske eller fysiologiske årsaker).

  6. Oppfyll følgende kriterier for multippel myelom (MM):

  1. Subjekter med bekreftet diagnose av multippel myelom i henhold til IMWG oppdaterte kriterier (2016);
  2. BCMA-uttrykk positivt på plasmacellemembranoverflaten påvist ved immunhistokjemi (IHC) eller strømningscytometri i subjektets tumorprøve (benmarg);

  3. Oppfyll ett av følgende laboratoriekriterier:

     1. Serum M-protein: IgG-type M-protein ≥ 5 g/L; eller IgA-type M-protein ≥ 5 g/L; eller IgD-type M-protein over normal referanseområde;
     2. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 h;
     3. Serum fri lettkjede ≥ 100 mg/L med unormalt serum κ/λ fri lettkjede forhold;
     4. Hvis pasienten har perifere plasmaceller, er en plasmacelleandel < 5% kvalifisert for inkludering.

  4. Relapserende/refraktært multippel myelom, definert som å oppfylle ett eller flere av følgende:

     1. Mottatt minst 3 linjer med tidligere terapi (inkludert kjemoterapiregimer basert på proteasomhemmere og immunmodulerende legemidler);

     2. Dokumentert sykdomsprogresjon under eller innen 12 måneder etter nyeste anti-multippel myelom terapi.

        Eksklusjonskriterier:

        1. Historie med malignitet innen de siste 5 årene, unntatt adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft (basalcellekarsinom eller spinocellulært karsinom), carcinoma in situ i livmorhalsen, eller thyreoideakreft etter radikal reseksjon.

        2. Pasienter som har brukt eller krever langtidsbruk av immunsuppressive midler (f.eks. syklosporin eller systemiske kortikosteroider) innen 2 uker før inkludering; imidlertid er fysiologisk erstatning, intermitterende, topisk og inhalerte kortikosteroider tillatt.

        3. Større kirurgi utført innen 2 uker før inkludering, eller planlagt kirurgi innen 2 uker etter studietilbehandlingsstart (unntatt subjekter planlagt for prosedyrer med kun lokalbedøvelse).

        4. Subjekter med nåværende eller tidligere sentralnervesystem (CNS) lidelser, som epilepsi, paralyse, afasi, slag, subaraknoidalblødning eller annen CNS-blødning, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellum sykdom, organisk hjernesyndrom eller psykose.

        5. Pasienter med mistenkt eller dokumentert sentralnervesystem involvering av plasmacelle neoplasi under screening.

        6. Alvorlig hjertesykdom inkludert, men ikke begrenset til, ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt (innen 6 måneder før screening), kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse ≥ II), eller alvorlig hjerterytmeforstyrrelse.

        7. Ustabile systemiske sykdommer vurdert av forskeren, inkludert men ikke begrenset til alvorlig leversykdom, nyresykdom eller metabolsk sykdom som krever farmakologisk behandling.

        8. Positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) med perifert blod hepatitt B virus (HBV) DNA-titer over nedre deteksjonsgrense; positiv hepatitt C virus (HCV) antistoff med positivt perifert blod HCV RNA; positivt humant immunsviktvirus (HIV) antistoff; positiv cytomegalovirus (CMV) DNA; positiv syfilistest.

        9. Subjekter med ukontrollert aktiv sopp-, virus-, bakterie- eller annen infeksjon (vedvarende infeksjonsrelaterte tegn/symptomer uten forbedring etter passende antimikrobiell terapi) eller infeksjoner som krever intravenøs antimikrobiell terapi.

        10. Ikke-hematologiske toksisiteter fra tidligere terapi som ikke har bedret seg til utgangsnivå eller grad ≤ 1 ifølge NCI-CTCAE versjon 5.0, unntatt hårtap og grad 2 perifer nevropati.

        11. Pasienter som mottok autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon innen 12 uker før studieleggemiddeladministrering, eller som har historie med allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.

        12. Tidligere behandling med in vivo eller ex vivo CAR-T terapi eller annen genetisk modifisert celleterapi før inkludering.

        13. Tidligere BCMA-målsrettet terapi administrert mer enn 3 år før inkludering, med mindre BCMA-uttrykk >30%.

        14. Administrering av levende attenuert vaksine innen 1 måned før studieleggemiddeldosering.

        15. Tidligere mottak av noen av følgende anti-tumor terapier:

     a) Immun/non-immun målrettet systemisk terapi innen 7 dager; b) Cytotoksisk terapi innen 7 dager; c) Proteasomhemmer og immunmodulerende middel terapi innen 2 uker; d) Stråleterapi innen 4 uker (unntatt lokal stråling til myelom-relaterte benlesjoner); e) Målrettet terapi, epigenetisk terapi, andre undersøkelses legemidler, eller terapi involverende invasive undersøkelses medisinske enheter innen 5 halveringstider.

  16. Kjent alvorlig overfølsomhet for tocilizumab, BR101 Injeksjon, eller noen av dens hjelpestoffer.

  17. Eventuelle andre tilstander som, i forskerens vurdering, gjør subjektet uegnet for inkludering.