BR101 hos patienter med återfallande/refraktär multipelt myelom

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underteckna informerat samtyckesformulär och förväntas kunna genomföra uppföljningsundersökningar och behandlingar enligt studieprotokollets krav.
2. Ålder 18 till 75 år (inklusive), utan könskrav.
3. ECOG prestandastatus 0 eller 1, och förväntad överlevnadstid ≥ 12 veckor.
4. Tillräcklig organfunktion, med laboratorieresultat inom följande kriterier inom 7 dagar före inkludering:

1) Koagulationsfunktion:

• Fibrinogen ≥ 1,0 g/L;
• Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN);
• Protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN. 2) Leverfunktion:
• Aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × ULN;
• Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN;
• Serum total bilirubin ≤ 1,5 × ULN, om inte subjektet har dokumenterad diagnos av Gilberts syndrom;

• Subjekt med Gilbert-Meulengracht syndrom med total bilirubin ≤ 3,0 × ULN och direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN kan inkluderas.

  3) Njursfunktion:

• Serum kreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault formel, se Bilaga 16.3).

  4) Hematopoetisk funktion:

• Hemoglobin ≥ 60 g/L (ingen transfusion av röda blodkroppar inom 7 dagar före laboratorietestning; användning av rekombinant human erytropoetin är tillåten); Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L (tidigare tillväxtfaktorstöd är tillåtet, men inget sådant stöd inom 7 dagar före laboratorietestning);
• Trombocytantal ≥ 50 × 10⁹/L (inget transfusionsstöd inom 7 dagar före laboratorietestning);
• Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
• T-cellantal ≥ 0,15 × 10⁹/L. 5) Kardiopulmonal funktion:
• Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 45%;
• Blodsyremättnad ≥ 91%. 5. Kvinnliga subjekt med barnafödande potential måste ha negativt graviditetstest under screeningsperioden. Alla manliga och kvinnliga subjekt med reproduktiv potential måste samtycka till att använda effektiva preventivmedel från undertecknandet av informerat samtyckesformulär tills minst 6 månader efter slutförandet av BR101-injektionsinfusion, eller tills CAR-positiva celler inte längre detekteras vid två på varandra följande flödescytometribedömningar (beroende på vilket som inträffar senare). Kvinnliga subjekt som anses vara ofruktbara (uppfyller minst ett av följande kriterier):
• Status efter hysterektomi eller bilateral ovariektomi;
• Medicinskt bekräftad ovarialsvikt;

• Medicinskt bekräftad postmenopausal status (amenorré i minst 12 på varandra följande månader i avsaknad av patologiska eller fysiologiska orsaker).

  6. Uppfyller följande kriterier för multipelt myelom (MM):

  1. Subjekt med bekräftad diagnos av multipelt myelom enligt IMWG:s uppdaterade kriterier (2016);
  2. BCMA-uttryck positivt på plasmacellmembranytan detekterat med immunohistokemi (IHC) eller flödescytometri i subjektets tumörprov (benmärg);

  3. Uppfyller ett av följande laboratoriekriterier:

     1. Serum M-protein: IgG-typ M-protein ≥ 5 g/L; eller IgA-typ M-protein ≥ 5 g/L; eller IgD-typ M-protein över normala referensintervallet;
     2. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 h;
     3. Serum fria lättkedjor ≥ 100 mg/L med ett onormalt serum κ/λ fritt lättkedjeförhållande;
     4. Om patienten har perifera plasmaceller, en plasmacellandel < 5% är berättigad till inkludering.

  4. Återfallande/refraktärt multipelt myelom, definierat som uppfyllande av ett eller flera av följande:

     1. Har fått minst 3 tidigare behandlingslinjer (inklusive kemoterapiregimer baserade på proteasomhämmare och immunmodulerande läkemedel);

     2. Dokumenterad sjukdomsprogression under eller inom 12 månader efter den senaste anti-multipelt myelom-terapin.

        Exklusionskriterier:

        1. Tidigare malignitet inom de senaste 5 åren, exklusive adekvat behandlad icke-melanom hudcancer (basalcells- eller skivepitelcancer), cervikal carcinoma in situ, eller sköldkörtelcancer efter radikal resektion.

        2. Patienter som har använt eller kräver långtidsanvändning av immunsuppressiva medel (t.ex. cyklosporin eller systemiska kortikosteroider) inom 2 veckor före inkludering; dock är fysiologisk substitution, intermittenta, topiska och inhalerade kortikosteroider tillåtna.

        3. Större kirurgi utförd inom 2 veckor före inkludering, eller planerad kirurgi inom 2 veckor efter studiestartsbehandling (exklusive subjekt schemalagda för endast lokalbedövningsprocedurer).

        4. Subjekt med nuvarande eller tidigare centrala nervsystemet (CNS) störningar, såsom epilepsi, förlamning, afasi, stroke, subaraknoidalblödning eller annan CNS-blödning, svår hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organisk hjärnsyndrom eller psykos.

        5. Patienter med misstänkt eller dokumenterad centrala nervsystemet-involvering av plasmacellneoplasi under screening.

        6. Svår hjärtsjukdom inklusive, men inte begränsat till, instabil angina pectoris, hjärtinfarkt (inom 6 månader före screening), kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass ≥ II), eller svår hjärtarytmi.

        7. Instabila systemiska sjukdomar bedömda av utredaren, inklusive men inte begränsat till svår lever-, njur- eller metabola sjukdomar som kräver farmakologisk behandling.

        8. Positivt hepatit B ytantigen (HBsAg) eller hepatit B kärnantikropp (HBcAb) med perifert blod hepatit B virus (HBV) DNA-titer över detekteringsgränsen; positivt hepatit C virus (HCV) antikropp med positivt perifert blod HCV RNA; positivt humant immunbristvirus (HIV) antikropp; positivt cytomegalovirus (CMV) DNA; positivt syfilistest.

        9. Subjekt med okontrollerad aktiv svamp-, virus-, bakteriell eller annan infektion (ihållande infektionsrelaterade tecken/symtom utan förbättring efter lämplig antimikrobiell terapi) eller infektioner som kräver intravenös antimikrobiell terapi.

        10. Icke-hematologiska toxiciteter från tidigare terapi som inte har återgått till baslinje eller grad ≤ 1 enligt NCI-CTCAE version 5.0, exklusive alopeci och grad 2 perifer neuropati.

        11. Patienter som har fått autolog transplantation av hematopoetiska stamceller inom 12 veckor före studiepreparatadministration, eller som har en historia av allogen transplantation av hematopoetiska stamceller.

        12. Tidigare behandling med in vivo eller ex vivo CAR-T-terapi eller annan genetiskt modifierad cellterapi före inkludering.

        13. Tidigare BCMA-riktad terapi administrerad mer än 3 år före inkludering, om inte BCMA-uttryck >30%.

        14. Administrering av levande försvagat vaccin inom 1 månad före studiepreparatdosering.

        15. Tidigare mottagande av någon av följande anti-tumörterapier:

     a) Immun/icke-immun riktad systemisk terapi inom 7 dagar; b) Cytotoxisk terapi inom 7 dagar; c) Proteasomhämmare och immunmodulerande medelterapi inom 2 veckor; d) Strålterapi inom 4 veckor (exklusive lokal strålning mot myelomrelaterade bensjukdomar); e) Riktad terapi, epigenetisk terapi, andra undersökta läkemedel eller terapi involverande invasiva undersökta medicinska enheter inom 5 halveringstider.

  16. Känd svår överkänslighet mot tocilizumab, BR101-injektion eller något av dess hjälpämnen.

  17. Alla andra förhållanden som, enligt utredarens bedömning, gör subjektet olämpligt för inkludering.