BR101 em Pacientes com Mieloma Múltiplo Recorrente/Refratário

Critérios de Inclusão:

1. Assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado e estar disponível para completar os exames de acompanhamento e tratamentos conforme exigido pelos procedimentos do estudo.
2. Idade entre 18 e 75 anos (inclusive), sem restrição de género.
3. Estado de performance ECOG 0 ou 1, e tempo de sobrevivência esperado ≥ 12 semanas.
4. Função orgânica adequada, com resultados de testes laboratoriais dentro dos seguintes critérios nos 7 dias anteriores à inscrição:

1) Função de coagulação:

• Fibrinogénio ≥ 1,0 g/L;
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN);
• Tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN. 2) Função hepática:
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN;
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN;
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN, exceto se o sujeito tiver diagnóstico documentado de síndrome de Gilbert;

• Sujeitos com síndrome de Gilbert-Meulengracht com bilirrubina total ≤ 3,0 × LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN podem ser inscritos.

  3) Função renal:

• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina ≥ 40 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apêndice 16.3).

  4) Função hematopoiética:

• Hemoglobina ≥ 60 g/L (sem transfusão de glóbulos vermelhos [GR] nos 7 dias anteriores ao teste laboratorial; é permitido o uso de eritropoietina humana recombinante); Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,0 × 10⁹/L (é permitido suporte prévio com fatores de crescimento, mas sem tal terapia de suporte nos 7 dias anteriores ao teste laboratorial);
• Contagem de plaquetas ≥ 50 × 10⁹/L (sem suporte transfusional nos 7 dias anteriores ao teste laboratorial);
• Contagem absoluta de linfócitos (CAL) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
• Contagem de células T ≥ 0,15 × 10⁹/L. 5) Função cardiopulmonar:
• Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 45%;
• Saturação de oxigénio no sangue ≥ 91%. 5. As participantes do sexo feminino com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez negativo durante o período de rastreio. Todos os participantes do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos contracetivos eficazes desde a assinatura do formulário de consentimento informado até pelo menos 6 meses após a conclusão da infusão da Injeção BR101, ou até que as células CAR-positivas sejam indetetáveis por duas avaliações consecutivas de citometria de fluxo (o que ocorrer mais tarde). Participantes do sexo feminino consideradas não férteis (preenchendo pelo menos um dos seguintes critérios):
• Estado pós-histerectomia ou ooforectomia bilateral;
• Falência ovárica confirmada medicamente;

• Estado pós-menopausa confirmado medicamente (amenorreia durante pelo menos 12 meses consecutivos na ausência de causas patológicas ou fisiológicas).

  6. Preencher os seguintes critérios para mieloma múltiplo (MM):

  1. Sujeitos com diagnóstico confirmado de mieloma múltiplo de acordo com os critérios atualizados do IMWG (2016);
  2. Expressão BCMA positiva na superfície da membrana das células plasmáticas detetada por imuno-histoquímica (IHC) ou citometria de fluxo na amostra tumoral do sujeito (medula óssea);

  3. Preencher um dos seguintes critérios laboratoriais:

     1. Proteína M sérica: Proteína M tipo IgG ≥ 5 g/L; ou Proteína M tipo IgA ≥ 5 g/L; ou Proteína M tipo IgD acima do intervalo de referência normal;
     2. Proteína M urinária ≥ 200 mg/24 h;
     3. Cadeia leve livre sérica ≥ 100 mg/L com uma razão anormal de cadeias leves livres séricas κ/λ;
     4. Se o paciente tiver células plasmáticas periféricas, uma proporção de células plasmáticas < 5% é elegível para inscrição.

  4. Mieloma múltiplo recidivante/refratário, definido como preencher um ou mais dos seguintes:

     1. Recebeu pelo menos 3 linhas de terapia prévia (incluindo regimes de quimioterapia baseados em inibidores do proteassoma e fármacos imunomoduladores);

     2. Progressão da doença documentada durante ou dentro de 12 meses após a terapia anti-mieloma múltiplo mais recente.

        Critérios de Exclusão:

        1. História de malignidade nos últimos 5 anos, excluindo cancro de pele não melanoma adequadamente tratado (carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas), carcinoma in situ do colo do útero, ou cancro da tiroide após ressecção radical.

        2. Pacientes que utilizaram ou requerem uso prolongado de agentes imunossupressores (por exemplo, ciclosporina ou corticosteroides sistémicos) nas 2 semanas anteriores à inscrição; no entanto, são permitidos corticosteroides de reposição fisiológica, intermitentes, tópicos e inalados.

        3. Cirurgia maior realizada nas 2 semanas anteriores à inscrição, ou cirurgia planeada dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo (excluindo sujeitos programados para procedimentos apenas com anestesia local).

        4. Sujeitos com distúrbios atuais ou passados do sistema nervoso central (SNC), como epilepsia, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, hemorragia subaracnoideia ou outra hemorragia do SNC, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome orgânica cerebral ou psicose.

        5. Pacientes com suspeita ou documentação de envolvimento do sistema nervoso central por neoplasia de células plasmáticas durante o rastreio.

        6. Doença cardíaca grave incluindo, mas não limitada a, angina de peito instável, enfarte do miocárdio (dentro de 6 meses antes do rastreio), insuficiência cardíaca congestiva (classe da New York Heart Association [NYHA] ≥ II), ou arritmia cardíaca grave.

        7. Doenças sistémicas instáveis julgadas pelo investigador, incluindo mas não limitadas a doenças hepáticas, renais ou metabólicas graves que requerem gestão farmacológica.

        8. Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo com título de DNA do vírus da hepatite B (HBV) no sangue periférico acima do limite inferior de deteção; anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo com RNA do HCV no sangue periférico positivo; anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH) positivo; DNA do citomegalovírus (CMV) positivo; teste de sífilis positivo.

        9. Sujeitos com infeções fúngicas, virais, bacterianas ou outras ativas não controladas (sinais/sintomas persistentes relacionados com infeção sem melhoria após terapia antimicrobiana apropriada) ou infeções que requerem terapia antimicrobiana intravenosa.

        10. Toxicidades não hematológicas de terapia prévia que não tenham resolvido para os valores basais ou grau ≤ 1 de acordo com a versão 5.0 do NCI-CTCAE, excluindo alopecia e neuropatia periférica de grau 2.

        11. Pacientes que receberam transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas dentro de 12 semanas antes da administração do fármaco do estudo, ou que tenham história de transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas.

        12. Tratamento prévio com terapia CAR-T in vivo ou ex vivo ou outra terapia celular geneticamente modificada antes da inscrição.

        13. Terapia direcionada a BCMA administrada há mais de 3 anos antes da inscrição, a menos que a expressão de BCMA seja >30%.

        14. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 1 mês antes da dosagem do fármaco do estudo.

        15. Receção prévia de qualquer uma das seguintes terapias antitumorais:

     a) Terapia sistémica direcionada imunológica/não imunológica dentro de 7 dias; b) Terapia citotóxica dentro de 7 dias; c) Terapia com inibidor do proteassoma e agente imunomodulador dentro de 2 semanas; d) Radioterapia dentro de 4 semanas (excluindo radiação local para lesões ósseas relacionadas com mieloma); e) Terapia direcionada, terapia epigenética, outros medicamentos em investigação, ou terapia envolvendo dispositivos médicos invasivos em investigação dentro de 5 meias-vidas.

  16. Hipersensibilidade grave conhecida ao tocilizumab, à Injeção BR101, ou a qualquer dos seus excipientes.

  17. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inelegível para inscrição.