BR101 hos patienter med tilbagevendende/refraktorisk multipelt myelom

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underskrive informeret samtykke og forventes at gennemføre opfølgende undersøgelser og behandlinger som krævet af studieprocedurerne.
2. Alder 18 til 75 år (inklusive), uden kønsbegrænsning.
3. ECOG præstationsstatus på 0 eller 1, og forventet overlevelsesperiode ≥ 12 uger.
4. Tilstrækkelig organfunktion, med laboratorietestresultater inden for følgende kriterier inden for 7 dage før inklusion:

1) Koagulationsfunktion:

• Fibrinogen ≥ 1,0 g/L;
• Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN);
• Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN. 2) Leverfunktion:
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN;
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN;
• Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, medmindre forsøgspersonen har en dokumenteret diagnose af Gilbert's syndrom;

• Forsøgspersoner med Gilbert-Meulengracht syndrom med totalt bilirubin ≤ 3,0 × ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN kan inkluderes.

  3) Nyrefunktion:

• Serum kreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault formel, se Appendiks 16.3).

  4) Hæmatopoietisk funktion:

• Hæmoglobin ≥ 60 g/L (ingen røde blodcelle (RBC) transfusion inden for 7 dage før laboratorietestning; brug af rekombinant human erytropoietin er tilladt); Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L (tidligere vækstfaktorstøtte er tilladt, men ingen sådan støtteterapi inden for 7 dage før laboratorietestning);
• Blodpladeantal ≥ 50 × 10⁹/L (ingen transfusionsstøtte inden for 7 dage før laboratorietestning);
• Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
• T-celleantal ≥ 0,15 × 10⁹/L. 5) Kardiopulmonal funktion:
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45%;
• Blodiltningsmætning ≥ 91%. 5. Kvindelige forsøgspersoner med frugtbarhedspotentiale skal have en negativ graviditetstest i screeningsperioden. Alle mandlige og kvindelige forsøgspersoner med reproduktivt potentiale skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder fra underskrivelsen af informeret samtykke til mindst 6 måneder efter afslutningen af BR101 injektionsinfusion, eller indtil CAR-positive celler ikke kan påvises ved to på hinanden følgende flowcytometri vurderinger (hvilken der end kommer senest). Kvindelige forsøgspersoner anses for ikke-frugtbare (opfylder mindst et af følgende kriterier):
• Status efter hysterektomi eller bilateral ooforektomi;
• Medicinsk bekræftet ovarieinsufficiens;

• Medicinsk bekræftet postmenopausal status (amenoré i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden patologiske eller fysiologiske årsager).

  6. Opfyld følgende kriterier for multipelt myelom (MM):

  1. Forsøgspersoner med en bekræftet diagnose af multipelt myelom ifølge de opdaterede IMWG kriterier (2016);
  2. BCMA udtryk positiv på plasmacellemembranoverfladen detekteret ved immunohistokemi (IHC) eller flowcytometri i forsøgspersonens tumorprøve (knoglemarv);

  3. Opfyld et af følgende laboratoriekriterier:

     1. Serum M-protein: IgG-type M-protein ≥ 5 g/L; eller IgA-type M-protein ≥ 5 g/L; eller IgD-type M-protein over det normale referencområde;
     2. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 h;
     3. Serum frit letkæde ≥ 100 mg/L med et unormalt serum κ/λ frit letkæde forhold;
     4. Hvis patienten har perifere plasmaceller, er en plasmacelleandel < 5% berettiget til inklusion.

  4. Reccidiveret/refraktært multipelt myelom, defineret som at opfylde en eller flere af følgende:

     1. Har modtaget mindst 3 linjer tidligere terapi (inklusive kemoterapiregimer baseret på proteasomhæmmere og immunmodulerende lægemidler);

     2. Dokumenteret sygdomsprogression under eller inden for 12 måneder efter den seneste anti-multipel myelom terapi.

        Eksklusionskriterier:

        1. Historie med malignitet inden for de seneste 5 år, ekskluderende adækvat behandlet ikke-melanom hudkræft (basalcellecarcinom eller pladecellecarcinom), carcinoma in situ i livmoderhalsen, eller skjoldbruskkirtelkræft efter radikal resektion.

        2. Patienter som har brugt eller kræver langvarig brug af immunsuppressive midler (f.eks. cyclosporin eller systemiske kortikosteroider) inden for 2 uger før inklusion; dog er fysiologisk erstatning, intermitterende, topisk og inhaleret kortikosteroider tilladt.

        3. Større operation udført inden for 2 uger før inklusion, eller operation planlagt inden for 2 uger efter studiebehandlingsstart (ekskluderende forsøgspersoner planlagt til kun lokalbedøvelsesprocedurer).

        4. Forsøgspersoner med nuværende eller tidligere centrale nervesystem (CNS) lidelser, såsom epilepsi, lammelse, afasi, slagtilfælde, subarachnoidalblødning eller anden CNS blødning, svær hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose.

        5. Patienter med mistanke om eller dokumenteret central nervesystem involvering af plasmacellenæoplasme under screening.

        6. Svær hjertesygdom inkluderende, men ikke begrænset til, ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt (inden for 6 måneder før screening), kongestivt hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse ≥ II), eller svær hjertearytmi.

        7. Ustabile systemiske sygdomme vurderet af undersøgeren, inkluderende men ikke begrænset til svær leversygdom, nyresygdom eller metabolisk sygdom krævende farmakologisk behandling.

        8. Positiv hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb) med perifert blod hepatitis B virus (HBV) DNA titer over den nedre detektionsgrænse; positiv hepatitis C virus (HCV) antistof med positivt perifert blod HCV RNA; positivt human immundefekt virus (HIV) antistof; positivt cytomegalovirus (CMV) DNA; positiv syfilistest.

        9. Forsøgspersoner med ukontrolleret aktiv svampe-, virus-, bakterie- eller anden infektion (vedvarende infektionsrelaterede tegn/symptomer uden forbedring efter passende antimikrobiel terapi) eller infektioner krævende intravenøs antimikrobiel terapi.

        10. Ikke-hæmatologiske toksiciteter fra tidligere terapi som ikke er vendt tilbage til baseline eller grad ≤ 1 ifølge NCI-CTCAE version 5.0, ekskluderende hårtab og grad 2 perifer neuropati.

        11. Patienter som har modtaget autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 12 uger før studielægemiddelsadministration, eller som har en historie med allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

        12. Tidligere behandling med in vivo eller ex vivo CAR-T terapi eller anden genetisk modificeret cellete-rapi før inklusion.

        13. Tidligere BCMA-målrettet terapi administreret mere end 3 år før inklusion, medmindre BCMA udtryk >30%.

        14. Administration af levende svækket vaccine inden for 1 måned før studielægemiddelsdosis.

        15. Tidligere modtagelse af en af følgende anti-tumor terapier:

  a) Immun/ikke-immun målrettet systemisk terapi inden for 7 dage; b) Cytotoksisk terapi inden for 7 dage; c) Proteasomhæmmer og immunmodulerende middel terapi inden for 2 uger; d) Stråleterapi inden for 4 uger (ekskluderende lokal stråling til myelom-relaterede knoglelæsioner); e) Målrettet terapi, epigenetisk terapi, andre undersøgelseslægemidler, eller terapi involverende invasive undersøgelsesmedicinske enheder inden for 5 halveringstider.

16. Kendt svær overfølsomhed over for tocilizumab, BR101 Injektion, eller nogen af dens hjælpestoffer.

17. Eventuelle andre forhold som, i undersøgerens vurdering, gør forsøgspersonen uegnet til inklusion.