BR101 chez les patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire

Critères d'inclusion :

1. Signer volontairement le formulaire de consentement éclairé et être prêt à effectuer les examens de suivi et les traitements requis par les procédures de l'étude.
2. Âgé de 18 à 75 ans (inclus), sans restriction de sexe.
3. État général ECOG de 0 ou 1, et espérance de vie ≥ 12 semaines.
4. Fonction organique adéquate, avec des résultats de laboratoire respectant les critères suivants dans les 7 jours précédant l'inclusion :

1) Fonction de coagulation :

• Fibrinogène ≥ 1,0 g/L ;
• Temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
• Temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN. 2) Fonction hépatique :
• Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN ;
• Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ;
• Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN, sauf si le sujet a un diagnostic documenté de syndrome de Gilbert ;

• Les sujets atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht avec une bilirubine totale ≤ 3,0 × LSN et une bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN peuvent être inclus.

  3) Fonction rénale :

• Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault, voir Annexe 16.3).

  4) Fonction hématopoïétique :

• Hémoglobine ≥ 60 g/L (pas de transfusion de globules rouges dans les 7 jours précédant le test de laboratoire ; l'utilisation d'érythropoïétine humaine recombinante est autorisée) ; Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,0 × 10⁹/L (un soutien par facteurs de croissance antérieur est autorisé, mais pas dans les 7 jours précédant le test de laboratoire) ;
• Numération plaquettaire ≥ 50 × 10⁹/L (pas de transfusion dans les 7 jours précédant le test de laboratoire) ;
• Numération absolue des lymphocytes (NAL) ≥ 0,5 × 10⁹/L ;
• Numération des lymphocytes T ≥ 0,15 × 10⁹/L. 5) Fonction cardiopulmonaire :
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 % ;
• Saturation en oxygène sanguin ≥ 91 %. 5. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif pendant la période de dépistage. Tous les sujets, hommes et femmes, ayant un potentiel reproductif doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces dès la signature du consentement éclairé jusqu'à au moins 6 mois après la fin de la perfusion de BR101, ou jusqu'à ce que les cellules CAR-positives soient indétectables par deux évaluations consécutives en cytométrie en flux (selon la date la plus tardive). Femmes considérées comme non fertiles (répondant à au moins un des critères suivants) :
• Antécédents d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ;
• Insuffisance ovarienne médicalement confirmée ;

• État post-ménopausique médicalement confirmé (aménorrhée pendant au moins 12 mois consécutifs en l'absence de causes pathologiques ou physiologiques).

  6. Répondre aux critères suivants pour le myélome multiple (MM) :

  1. Sujets avec un diagnostic confirmé de myélome multiple selon les critères actualisés de l'IMWG (2016) ;
  2. Expression BCMA positive sur la surface membranaire des plasmocytes détectée par immunohistochimie (IHC) ou cytométrie en flux dans l'échantillon tumoral (moelle osseuse) du sujet ;

  3. Répondre à l'un des critères de laboratoire suivants :

     1. Protéine M sérique : protéine M de type IgG ≥ 5 g/L ; ou protéine M de type IgA ≥ 5 g/L ; ou protéine M de type IgD supérieure à la plage de référence normale ;
     2. Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 h ;
     3. Chaines légères libres sériques ≥ 100 mg/L avec un rapport anormal des chaînes légères libres κ/λ sériques ;
     4. Si le patient a des plasmocytes périphériques, une proportion de plasmocytes < 5 % est éligible à l'inclusion.

  4. Myélome multiple en rechute/réfractaire, défini comme répondant à un ou plusieurs des critères suivants :

     1. Avoir reçu au moins 3 lignes de traitement antérieur (y compris les chimiothérapies à base d'inhibiteurs du protéasome et d'immunomodulateurs) ;

     2. Progression documentée pendant ou dans les 12 mois suivant la dernière thérapie anti-myélome.

        Critères d'exclusion :

        1. Antécédent de malignité dans les 5 dernières années, à l'exception du cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate (carcinome basocellulaire ou spinocellulaire), du carcinome in situ du col de l'utérus, ou du cancer de la thyroïde après résection radicale.

        2. Patients ayant utilisé ou nécessitant une utilisation prolongée d'immunosuppresseurs (par exemple, ciclosporine ou corticostéroïdes systémiques) dans les 2 semaines précédant l'inclusion ; cependant, les corticostéroïdes en remplacement physiologique, intermittents, topiques et inhalés sont autorisés.

        3. Chirurgie majeure réalisée dans les 2 semaines précédant l'inclusion, ou chirurgie planifiée dans les 2 semaines suivant le début du traitement de l'étude (sauf pour les sujets programmés pour des procédures sous anesthésie locale uniquement).

        4. Sujets avec des troubles actuels ou passés du système nerveux central (SNC), tels qu'épilepsie, paralysie, aphasie, accident vasculaire cérébral, hémorragie sous-arachnoïdienne ou autre hémorragie du SNC, traumatisme crânien sévère, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, syndrome organique cérébral, ou psychose.

        5. Patients avec suspicion ou documentation d'atteinte du système nerveux central par néoplasie plasmocytaire pendant le dépistage.

        6. Maladie cardiaque sévère incluant, mais sans s'y limiter, angor instable, infarctus du myocarde (dans les 6 mois précédant le dépistage), insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA ≥ II), ou arythmie cardiaque sévère.

        7. Maladies systémiques instables jugées par l'investigateur, incluant mais sans s'y limiter les maladies hépatiques, rénales ou métaboliques sévères nécessitant un traitement pharmacologique.

        8. Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif ou anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) avec un titre d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) dans le sang périphérique supérieur à la limite inférieure de détection ; anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) positif avec ARN du VHC positif dans le sang périphérique ; anticorps anti-VIH positif ; ADN du cytomégalovirus (CMV) positif ; test de syphilis positif.

        9. Sujets avec des infections fongiques, virales, bactériennes ou autres actives non contrôlées (signes/symptômes persistants liés à l'infection sans amélioration après un traitement antimicrobien approprié) ou infections nécessitant un traitement antimicrobien intraveineux.

        10. Toxicités non hématologiques des traitements antérieurs non résolues au niveau de base ou de grade ≤ 1 selon le NCI-CTCAE version 5.0, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 2.

        11. Patients ayant reçu une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques dans les 12 semaines précédant l'administration du médicament de l'étude, ou ayant des antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

        12. Traitement antérieur par thérapie CAR-T in vivo ou ex vivo ou autre thérapie cellulaire génétiquement modifiée avant l'inclusion.

        13. Traitement antérieur ciblant le BCMA administré plus de 3 ans avant l'inclusion, sauf si l'expression de BCMA est >30 %.

        14. Administration d'un vaccin vivant atténué dans le mois précédant la prise du médicament de l'étude.

        15. Avoir reçu l'une des thérapies antitumorales suivantes :

     a) Thérapie systémique ciblée immunitaire/non immunitaire dans les 7 jours ; b) Thérapie cytotoxique dans les 7 jours ; c) Thérapie par inhibiteur du protéasome et agent immunomodulateur dans les 2 semaines ; d) Radiothérapie dans les 4 semaines (sauf radiothérapie locale pour les lésions osseuses liées au myélome) ; e) Thérapie ciblée, thérapie épigénétique, autres produits médicinaux expérimentaux, ou thérapie impliquant des dispositifs médicaux invasifs expérimentaux dans les 5 demi-vies.

  16. Hypersensibilité sévère connue au tocilizumab, à l'injection de BR101, ou à l'un de ses excipients.

  17. Toute autre condition qui, selon le jugement de l'investigateur, rend le sujet inéligible à l'inclusion.