BR101 у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным множественной миеломой

Критерии включения:

1. Добровольно подписать форму информированного согласия и быть готовым проходить контрольные обследования и лечение в соответствии с требованиями исследовательских процедур.
2. Возраст от 18 до 75 лет (включительно), без ограничений по полу.
3. Общее состояние по шкале ECOG 0 или 1, ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
4. Адекватная функция органов, с результатами лабораторных исследований в пределах следующих критериев в течение 7 дней до включения в исследование:

1) Функция свертывания крови:

• Фибриноген ≥ 1,0 г/л;
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН);
• Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН. 2) Функция печени:
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН;
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН;
• Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН, за исключением случаев, когда у пациента диагностирован синдром Жильбера;

• Пациенты с синдромом Жильбера-Мейленграхта с общим билирубином ≤ 3,0 × ВГН и прямым билирубином ≤ 1,5 × ВГН могут быть включены.

  3) Функция почек:

• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН, или клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (формула Кокрофта-Голта, см. Приложение 16.3).

  4) Функция кроветворения:

• Гемоглобин ≥ 60 г/л (без переливания эритроцитов в течение 7 дней до лабораторного тестирования; допускается использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина); Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 × 10⁹/л (предыдущая поддержка факторами роста допускается, но без такой поддерживающей терапии в течение 7 дней до лабораторного тестирования);
• Количество тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л (без трансфузионной поддержки в течение 7 дней до лабораторного тестирования);
• Абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) ≥ 0,5 × 10⁹/л;
• Количество Т-клеток ≥ 0,15 × 10⁹/л. 5) Кардиопульмональная функция:
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%;
• Насыщение крови кислородом ≥ 91%. 5. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в период скрининга. Все мужчины и женщины репродуктивного возраста должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции с момента подписания информированного согласия до, по крайней мере, 6 месяцев после завершения инфузии BR101, или до тех пор, пока CAR-положительные клетки не будут обнаружены при двух последовательных оценках методом проточной цитометрии (в зависимости от того, что наступит позже). Женщины, считающиеся бесплодными (соответствующие хотя бы одному из следующих критериев):
• Состояние после гистерэктомии или двусторонней овариэктомии;
• Медицински подтвержденная недостаточность яичников;

• Медицински подтвержденный постменопаузальный статус (аменорея в течение не менее 12 последовательных месяцев при отсутствии патологических или физиологических причин).

  6. Соответствовать следующим критериям множественной миеломы (ММ):

  1. Пациенты с подтвержденным диагнозом множественной миеломы согласно обновленным критериям IMWG (2016);
  2. Положительная экспрессия BCMA на поверхности мембраны плазматических клеток, обнаруженная методом иммуногистохимии (ИГХ) или проточной цитометрии в опухолевом образце пациента (костный мозг);

  3. Соответствовать одному из следующих лабораторных критериев:

     1. Сывороточный М-протеин: М-протеин типа IgG ≥ 5 г/л; или М-протеин типа IgA ≥ 5 г/л; или М-протеин типа IgD выше нормального референсного диапазона;
     2. Мочевой М-протеин ≥ 200 мг/24 ч;
     3. Свободные легкие цепи сыворотки ≥ 100 мг/л с аномальным соотношением свободных легких цепей κ/λ в сыворотке;
     4. Если у пациента есть периферические плазматические клетки, доля плазматических клеток < 5% дает право на включение.

  4. Рецидивирующая/рефрактерная множественная миелома, определяемая как соответствие одному или нескольким из следующих:

     1. Получение не менее 3 линий предыдущей терапии (включая схемы химиотерапии на основе ингибиторов протеасомы и иммуномодулирующих препаратов);

     2. Документированное прогрессирование заболевания во время или в течение 12 месяцев после последней антимиеломной терапии.

        Критерии исключения:

        1. Наличие злокачественных новообразований в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением адекватно пролеченного немеланомного рака кожи (базальноклеточная карцинома или плоскоклеточный рак), рака in situ шейки матки или рака щитовидной железы после радикальной резекции.

        2. Пациенты, которые использовали или требуют длительного применения иммунодепрессантов (например, циклоспорин или системные кортикостероиды) в течение 2 недель до включения; однако допускается физиологическая заместительная, интермиттирующая, местная и ингаляционная терапия кортикостероидами.

        3. Крупное хирургическое вмешательство, проведенное в течение 2 недель до включения, или запланированное в течение 2 недель после начала исследования (за исключением пациентов, запланированных на процедуры только под местной анестезией).

        4. Пациенты с текущими или перенесенными заболеваниями центральной нервной системы (ЦНС), такими как эпилепсия, паралич, афазия, инсульт, субарахноидальное кровоизлияние или другие кровоизлияния в ЦНС, тяжелая черепно-мозговая травма, деменция, болезнь Паркинсона, заболевания мозжечка, органический мозговой синдром или психоз.

        5. Пациенты с подозрением или документированным вовлечением центральной нервной системы плазмоцитарной неоплазмой во время скрининга.

        6. Тяжелые сердечные заболевания, включая, но не ограничиваясь, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда (в течение 6 месяцев до скрининга), застойную сердечную недостаточность (класс ≥ II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) или тяжелые аритмии.

        7. Нестабильные системные заболевания по мнению исследователя, включая, но не ограничиваясь, тяжелые заболевания печени, почек или метаболические заболевания, требующие фармакологического лечения.

        8. Положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или антитела к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) с титром ДНК вируса гепатита B (HBV) в периферической крови выше нижнего предела обнаружения; положительные антитела к вирусу гепатита C (HCV) с положительной РНК HCV в периферической крови; положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); положительная ДНК цитомегаловируса (ЦМВ); положительный тест на сифилис.

        9. Пациенты с неконтролируемыми активными грибковыми, вирусными, бактериальными или другими инфекциями (стойкие признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения после соответствующей антимикробной терапии) или инфекциями, требующими внутривенной антимикробной терапии.

        10. Негематологические токсичности от предыдущей терапии, которые не вернулись к исходному уровню или имеют степень ≤ 1 согласно NCI-CTCAE версии 5.0, за исключением алопеции и периферической нейропатии 2 степени.

        11. Пациенты, получившие аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение 12 недель до введения исследуемого препарата, или имеющие в анамнезе аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

        12. Предыдущее лечение с помощью in vivo или ex vivo CAR-T терапии или другой генетически модифицированной клеточной терапии до включения в исследование.

        13. Предыдущая терапия, направленная на BCMA, проведенная более чем за 3 года до включения, если только экспрессия BCMA не превышает 30%.

        14. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 1 месяца до введения исследуемого препарата.

        15. Предыдущее получение любой из следующих противоопухолевых терапий:

     a) Иммуно-/неиммуно-таргетная системная терапия в течение 7 дней; b) Цитотоксическая терапия в течение 7 дней; c) Терапия ингибиторами протеасомы и иммуномодулирующими средствами в течение 2 недель; d) Лучевая терапия в течение 4 недель (за исключением локального облучения миеломных костных поражений); e) Таргетная терапия, эпигенетическая терапия, другие исследуемые лекарственные средства или терапия с использованием инвазивных исследуемых медицинских устройств в течение 5 периодов полувыведения.

  16. Известная тяжелая гиперчувствительность к тоцилизумабу, инъекции BR101 или любому из его вспомогательных веществ.

  17. Любые другие условия, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для включения.