BR101 en Pacientes con Mieloma Múltiple Recaído/Refractario

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado y se espera que complete los exámenes de seguimiento y tratamientos según lo requieran los procedimientos del estudio.
2. Edad de 18 a 75 años (inclusive), sin restricción de género.
3. Estado funcional ECOG de 0 o 1, y tiempo de supervivencia esperado ≥ 12 semanas.
4. Función orgánica adecuada, con resultados de pruebas de laboratorio dentro de los siguientes criterios dentro de los 7 días previos a la inscripción:

1) Función de coagulación:

• Fibrinógeno ≥ 1,0 g/L;
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × límite superior de lo normal (ULN);
• Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN. 2) Función hepática:
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN;
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN;
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × ULN, a menos que el sujeto tenga un diagnóstico documentado de síndrome de Gilbert;

• Se pueden incluir sujetos con síndrome de Gilbert-Meulengracht con bilirrubina total ≤ 3,0 × ULN y bilirrubina directa ≤ 1,5 × ULN.

  3) Función renal:

• Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN, o aclaramiento de creatinina ≥ 40 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apéndice 16.3).

  4) Función hematopoyética:

• Hemoglobina ≥ 60 g/L (sin transfusión de glóbulos rojos [RBC] dentro de los 7 días previos a las pruebas de laboratorio; se permite el uso de eritropoyetina humana recombinante); Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L (se permite soporte previo con factores de crecimiento, pero no dicha terapia de soporte dentro de los 7 días previos a las pruebas de laboratorio);
• Recuento de plaquetas ≥ 50 × 10⁹/L (sin soporte de transfusión dentro de los 7 días previos a las pruebas de laboratorio);
• Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
• Recuento de células T ≥ 0,15 × 10⁹/L. 5) Función cardiopulmonar:
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 45%;
• Saturación de oxígeno en sangre ≥ 91%. 5. Las sujetos femeninas con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa durante el período de selección. Todos los sujetos masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben acordar usar métodos anticonceptivos efectivos desde la firma del consentimiento informado hasta al menos 6 meses después de la finalización de la infusión de la inyección BR101, o hasta que las células CAR-positivas sean indetectables mediante dos evaluaciones consecutivas de citometría de flujo (lo que ocurra más tarde). Sujetos femeninas consideradas no fértiles (cumpliendo al menos uno de los siguientes criterios):
• Estado post histerectomía o ooforectomía bilateral;
• Fallo ovárico confirmado médicamente;

• Estado postmenopáusico confirmado médicamente (amenorrea durante al menos 12 meses consecutivos en ausencia de causas patológicas o fisiológicas).

  6. Cumplir los siguientes criterios para mieloma múltiple (MM):

  1. Sujetos con diagnóstico confirmado de mieloma múltiple según los criterios actualizados del IMWG (2016);
  2. Expresión positiva de BCMA en la superficie de la membrana de las células plasmáticas detectada por inmunohistoquímica (IHC) o citometría de flujo en la muestra tumoral del sujeto (médula ósea);

  3. Cumplir uno de los siguientes criterios de laboratorio:

     1. Proteína M sérica: Proteína M tipo IgG ≥ 5 g/L; o proteína M tipo IgA ≥ 5 g/L; o proteína M tipo IgD por encima del rango de referencia normal;
     2. Proteína M urinaria ≥ 200 mg/24 h;
     3. Cadena ligera libre sérica ≥ 100 mg/L con una relación anormal de cadenas ligeras libres κ/λ séricas;
     4. Si el paciente tiene células plasmáticas periféricas, una proporción de células plasmáticas < 5% es elegible para la inscripción.

  4. Mieloma múltiple recidivante/refractario, definido como cumplir uno o más de los siguientes:

     1. Haber recibido al menos 3 líneas de terapia previa (incluyendo regímenes de quimioterapia basados en inhibidores del proteasoma y fármacos inmunomoduladores);

     2. Progresión de la enfermedad documentada durante o dentro de los 12 meses posteriores a la terapia anti-mieloma múltiple más reciente.

        Criterios de exclusión:

        1. Antecedentes de malignidad en los últimos 5 años, excluyendo cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente (carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas), carcinoma in situ del cuello uterino, o cáncer de tiroides después de resección radical.

        2. Pacientes que han usado o requieren uso prolongado de agentes inmunosupresores (p. ej., ciclosporina o corticosteroides sistémicos) dentro de las 2 semanas previas a la inscripción; sin embargo, se permiten corticosteroides de reemplazo fisiológico, intermitentes, tópicos e inhalados.

        3. Cirugía mayor realizada dentro de las 2 semanas previas a la inscripción, o cirugía planeada dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio (excluyendo sujetos programados para procedimientos con solo anestesia local).

        4. Sujetos con trastornos actuales o pasados del sistema nervioso central (SNC), como epilepsia, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea u otra hemorragia del SNC, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome orgánico cerebral o psicosis.

        5. Pacientes con sospecha o documentación de afectación del sistema nervioso central por neoplasia de células plasmáticas durante la selección.

        6. Enfermedad cardíaca grave que incluye, pero no se limita a, angina inestable, infarto de miocardio (dentro de los 6 meses previos a la selección), insuficiencia cardíaca congestiva (clase de la Asociación de Nueva York del Corazón [NYHA] ≥ II), o arritmia cardíaca grave.

        7. Enfermedades sistémicas inestables según el criterio del investigador, incluyendo pero no limitándose a enfermedades hepáticas, renales o metabólicas graves que requieren manejo farmacológico.

        8. Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivo con título de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en sangre periférica por encima del límite inferior de detección; anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivo con ARN del VHC en sangre periférica positivo; anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo; ADN de citomegalovirus (CMV) positivo; prueba de sífilis positiva.

        9. Sujetos con infecciones fúngicas, virales, bacterianas u otras activas no controladas (signos/síntomas persistentes relacionados con infección sin mejoría tras terapia antimicrobiana adecuada) o infecciones que requieren terapia antimicrobiana intravenosa.

        10. Toxicidades no hematológicas de terapia previa que no se han resuelto al nivel basal o grado ≤ 1 según la versión 5.0 del NCI-CTCAE, excluyendo alopecia y neuropatía periférica de grado 2.

        11. Pacientes que recibieron trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas dentro de las 12 semanas previas a la administración del fármaco del estudio, o que tienen antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.

        12. Tratamiento previo con terapia CAR-T in vivo o ex vivo u otra terapia celular genéticamente modificada antes de la inscripción.

        13. Terapia dirigida a BCMA administrada más de 3 años antes de la inscripción, a menos que la expresión de BCMA sea >30%.

        14. Administración de una vacuna atenuada viva dentro de 1 mes previo a la dosificación del fármaco del estudio.

        15. Recepción previa de cualquiera de las siguientes terapias antitumorales:

     a) Terapia sistémica dirigida inmunológica/no inmunológica dentro de 7 días; b) Terapia citotóxica dentro de 7 días; c) Terapia con inhibidor del proteasoma y agente inmunomodulador dentro de 2 semanas; d) Terapia de radiación dentro de 4 semanas (excluyendo radiación local a lesiones óseas relacionadas con mieloma); e) Terapia dirigida, terapia epigenética, otros productos medicinales en investigación, o terapia que involucre dispositivos médicos de investigación invasivos dentro de 5 vidas medias.

  16. Hipersensibilidad grave conocida a tocilizumab, inyección BR101 o cualquiera de sus excipientes.

  17. Cualquier otra condición que, según el criterio del investigador, haga al sujeto inelegible para la inscripción.