BR101 u pacjentów z nawrotowym/opornym szpiczakiem mnogim

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolne podpisanie formularza świadomej zgody i oczekiwanie, że pacjent będzie w stanie ukończyć badania kontrolne i leczenie zgodnie z wymaganiami procedur badania.
2. Wiek od 18 do 75 lat (włącznie), bez ograniczeń dotyczących płci.
3. Stan sprawności ECOG 0 lub 1 oraz oczekiwany czas przeżycia ≥ 12 tygodni.
4. Prawidłowa czynność narządów, z wynikami badań laboratoryjnych spełniającymi poniższe kryteria w ciągu 7 dni przed włączeniem:

1) Funkcja krzepnięcia:

• Fibrynogen ≥ 1,0 g/L;
• Czas kaolinowo-kefalinowy (APTT) ≤ 1,5 × górnej granicy normy (GGN);
• Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN. 2) Funkcja wątroby:
• Asparaginianowa transaminaza (AST) ≤ 2,5 × GGN;
• Alaninowa transaminaza (ALT) ≤ 2,5 × GGN;
• Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 × GGN, chyba że u pacjenta udokumentowano zespół Gilberta;

• Pacjenci z zespołem Gilberta-Meulengrachta z całkowitą bilirubiną ≤ 3,0 × GGN i bilirubiną bezpośrednią ≤ 1,5 × GGN mogą zostać włączeni.

  3) Funkcja nerek:

• Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 40 mL/min (wzór Cockcrofta-Gaulta, patrz Załącznik 16.3).

  4) Funkcja krwiotwórcza:

• Hemoglobina ≥ 60 g/L (bez przetoczeń krwinek czerwonych [RBC] w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym; dopuszcza się stosowanie rekombinowanego ludzkiego erytropoetyny); Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L (dopuszcza się wcześniejsze wsparcie czynnikami wzrostu, ale brak takiej terapii wspomagającej w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym);
• Liczba płytek krwi ≥ 50 × 10⁹/L (bez wsparcia transfuzyjnego w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym);
• Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
• Liczba limfocytów T ≥ 0,15 × 10⁹/L. 5) Funkcja sercowo-płucna:
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45%;
• Nasycenie krwi tlenem ≥ 91%. 5. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy w okresie badań przesiewowych. Wszyscy mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu infuzji BR101 lub do momentu, gdy komórki CAR-dodatnie nie będą wykrywalne w dwóch kolejnych ocenach cytometrii przepływowej (co nastąpi później). Kobiety uznane za niepłodne (spełniające co najmniej jedno z poniższych kryteriów):
• Stan po histerektomii lub obustronnej owariektomii;
• Medycznie potwierdzona niewydolność jajników;

• Medycznie potwierdzony stan po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy przy braku przyczyn patologicznych lub fizjologicznych).

  6. Spełniać następujące kryteria dotyczące szpiczaka mnogiego (MM):

  1. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem szpiczaka mnogiego zgodnie z zaktualizowanymi kryteriami IMWG (2016);
  2. Dodatnia ekspresja BCMA na powierzchni błony komórek plazmatycznych wykryta metodą immunohistochemii (IHC) lub cytometrii przepływowej w próbce guza pacjenta (szpik kostny);

  3. Spełniać jedno z następujących kryteriów laboratoryjnych:

     1. Białko M w surowicy: białko M typu IgG ≥ 5 g/L; lub białko M typu IgA ≥ 5 g/L; lub białko M typu IgD powyżej normalnego zakresu referencyjnego;
     2. Białko M w moczu ≥ 200 mg/24 h;
     3. Wolne łańcuchy lekkie w surowicy ≥ 100 mg/L z nieprawidłowym stosunkiem wolnych łańcuchów lekkich κ/λ w surowicy;
     4. Jeśli pacjent ma obwodowe komórki plazmatyczne, udział komórek plazmatycznych < 5% uprawnia do włączenia.

  4. Nawrotowy/oporny szpiczak mnogi, zdefiniowany jako spełnienie jednego lub więcej z poniższych:

     1. Otrzymanie co najmniej 3 linii wcześniejszej terapii (w tym schematów chemioterapii opartych na inhibitorach proteasomu i lekach immunomodulujących);

     2. Udokumentowana progresja choroby podczas lub w ciągu 12 miesięcy po ostatniej terapii przeciwszpiczakowej.

        Kryteria wyłączenia:

        1. Historia nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyłączeniem odpowiednio leczonego raka skóry innego niż czerniak (rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy), raka in situ szyjki macicy lub raka tarczycy po radykalnej resekcji.

        2. Pacjenci, którzy stosowali lub wymagają długotrwałego stosowania leków immunosupresyjnych (np. cyklosporyny lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów) w ciągu 2 tygodni przed włączeniem; dopuszcza się jednak zastępowanie fizjologiczne, przerywane, miejscowe i wziewne kortykosteroidy.

        3. Przeprowadzenie poważnej operacji w ciągu 2 tygodni przed włączeniem lub planowana operacja w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia badawczego (z wyłączeniem pacjentów zaplanowanych na zabiegi wyłącznie w znieczuleniu miejscowym).

        4. Pacjenci z obecnymi lub przebytymi zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takimi jak padaczka, porażenie, afazja, udar, krwotok podpajęczynówkowy lub inne krwotoki OUN, ciężki uraz mózgu, demencja, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy lub psychoza.

        5. Pacjenci z podejrzeniem lub udokumentowanym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego przez nowotwór komórek plazmatycznych podczas badań przesiewowych.

        6. Ciężka choroba serca, w tym, ale nie ograniczając się do, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego (w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi), zastoinowa niewydolność serca (klasa New York Heart Association [NYHA] ≥ II) lub ciężka arytmia serca.

        7. Niestabilne choroby ogólnoustrojowe w ocenie badacza, w tym, ale nie ograniczając się do, ciężkie choroby wątroby, nerek lub choroby metaboliczne wymagające leczenia farmakologicznego.

        8. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z mianem DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) w krwi obwodowej powyżej dolnej granicy wykrywalności; dodatnie przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z dodatnim RNA HCV w krwi obwodowej; dodatnie przeciwciało przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); dodatnie DNA cytomegalowirusa (CMV); dodatni test na kiłę.

        9. Pacjenci z niekontrolowanymi aktywnymi zakażeniami grzybiczymi, wirusowymi, bakteryjnymi lub innymi (utrzymujące się objawy/objawy związane z zakażeniem bez poprawy po odpowiedniej terapii przeciwdrobnoustrojowej) lub zakażeniami wymagającymi dożylnej terapii przeciwdrobnoustrojowej.

        10. Niehematologiczne toksyczności z poprzedniej terapii, które nie ustąpiły do wartości wyjściowych lub stopnia ≤ 1 według NCI-CTCAE wersja 5.0, z wyłączeniem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 2.

        11. Pacjenci, którzy otrzymali autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 12 tygodni przed podaniem leku badawczego lub którzy mają historię allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.

        12. Wcześniejsze leczenie terapią CAR-T in vivo lub ex vivo lub inną terapią genetycznie modyfikowanymi komórkami przed włączeniem.

        13. Wcześniejsza terapia celowana w BCMA podana ponad 3 lata przed włączeniem, chyba że ekspresja BCMA >30%.

        14. Podanie szczepionki żywej atenuowanej w ciągu 1 miesiąca przed podaniem leku badawczego.

        15. Wcześniejsze otrzymanie którejkolwiek z następujących terapii przeciwnowotworowych:

     a) Układowa terapia celowana immunologicznie/nieimmunologicznie w ciągu 7 dni; b) Terapia cytotoksyczna w ciągu 7 dni; c) Terapia inhibitorem proteasomu i lekiem immunomodulującym w ciągu 2 tygodni; d) Radioterapia w ciągu 4 tygodni (z wyłączeniem radioterapii miejscowej do zmian kostnych związanych ze szpiczakiem); e) Terapia celowana, terapia epigenetyczna, inne badane produkty lecznicze lub terapia obejmująca inwazyjne badane urządzenia medyczne w ciągu 5 okresów półtrwania.

  16. Znana ciężka nadwrażliwość na tocilizumab, BR101 Injection lub którykolwiek z jego składników pomocniczych.

  17. Jakiekolwiek inne warunki, które w ocenie badacza uniemożliwiają włączenie pacjenta.